Pharmacokinetics and optimal exposure of antifungal drugs in critically ill patients

In de afgelopen jaren is bij de behandeling van kanker steeds agressievere chemotherapie ingezet met als gevolg een sterk verzwakt immuunsysteem van de patiënt. Bovendien zorgt het toenemende aantal mogelijkheden op het gebied van orgaantransplantatie voor meer patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken. Deze patiënten met een verzwakt immuunsysteem lopen het risico op een levensbedreigende schimmelinfectie. Bij deze ernstig zieke patiënten kunnen het gedrag van een geneesmiddel in het lichaam en de concentratie van het geneesmiddel in het bloed echter afwijken van die van gezonde mensen.In dit proefschrift hebben we het gedrag en de blootstelling aan antischimmelmiddelen geëvalueerd en de relatie met het resultaat van de behandeling vastgesteld in ernstig zieke volwassenen en kinderen. Tevens hebben we methodes ontwikkeld voor het bepalen van de geneesmiddelconcentratie in bloed/speeksel die niet belastend zijn voor de patiënt. De blootstelling aan verschillende antischimmelmiddelen was vaak onvoldoende in ernstig zieke volwassenen en kinderen waarbij de standaarddosering antischimmelmiddel werd gegeven. Een adequate blootstelling is essentieel voor een effectieve behandeling en dus voor een beter resultaat van de behandeling. Onze bevindingen laten zien dat er een meer geïndividualiseerde dosering moet worden ontwikkeld voor deze patiënten. Deze dosering zou gebaseerd moeten zijn op de kenmerken van de schimmel en op de kenmerken van de patiënt (onderliggende aandoening en behandeling van die aandoening, leidend tot een veranderd gedrag van het geneesmiddel). Met behulp van deze strategie is het mogelijk de behandeling van patiënten met een ernstige schimmelinfectie te verbeteren, gebruikmakend van de huidig beschikbare geneesmiddelen.With the growing number of immunocompromised and critically ill patients, as the result of aggressive cancer treatment and immunosuppressive treatment after organ transplantation, the incidence of invasive fungal disease has increased in recent years. However, the behavior of a drug in the body and the blood concentration of the drug can be altered in critically ill patients compared to healthy people.In this thesis we have evaluated the behavior and the exposure of antifungal drugs and established the relation with the treatment outcome in critically ill adults and children. Furthermore, we have developed noninvasive sampling methods to facilitate monitoring of drug concentrations in blood/body fluids. We have shown that the antifungal drug exposure in critically ill adults and children is often inadequate with the standard dose. Adequate exposure is essential for an effective treatment, and ultimately, for improved outcome. Our findings call for the development of a more personalized therapy for patients with invasive fungal disease. This treatment should be based on the characteristics of the fungus and on the characteristics of the patient (underlying disease and treatment of the disease, leading to altered drug behavior). With this strategy, adequate antifungal treatment can be achieved with the current arsenal of antifungal drugs