Développement d’azaBODIPYs fonctionnalisables pour la conception de sondes d’imagerie bimodale et d’agents théranostiques

The in vivo use of optical imaging is still limited by the lack of near infrared emitting probes. This thesis work focuses on the optimization and valorization of a water-soluble fluorescent platform whose optical properties enable an in vivo use. Two distinct applications were investigated for this WazaBY (Water-soluble azaBODIPY) platform: use as a PET (or SPECT) / optical bimodal probe, and as a theranostic agent. Concerning the first project, we were able to develop a targetted SPECT/optical bimodal probe, which was radiometallated with indium 111. Using xenografted murine models, we were able to show a clear accumulation of the probe in the tumor 24 hours after injection. Moreover, the probe was validated as a contrast agent for fluorescence guided surgery experiment. The second project of this thesis began by the synthesis of a first generation of gold based theranostic agents. The goal was to develop a new therapeutic complex, which can be tracked in vitro and in vivo thanks to optical imaging. In vitro preliminary results showed that the theranostics displayed a cytotoxicity comparable to auranofin on the tested cell lines (4T1, MDA MB 231, CT26 and SW480). A second part of this project focused on the develoment of « smart » probes for a theranostic use. Those probes are designed to undergo photophysical properties changes, when their metallic centre, responsible for the therapeutic role, is released. Two molecules were synthesized, both displaying an on/off behavior.L’utilisation in vivo de l’imagerie optique est encore aujourd’hui principalement limitée par le manque de sondes capables d’émettre dans le proche infrarouge, où les tissus biologiques sont plus transparents à la lumière. Les travaux présentés dans ce manuscrit abordent l’optimisation et la valorisation d’une plateforme fluorescente hydrosoluble dont les propriétés optiques peuvent permettre une utilisation in vivo. Deux applications distinctes ont été envisagées pour cette plateforme WazaBY (Water-soluble azaBODIPY) : une utilisation comme sonde bimodale TEP (ou TEMP) et optique, et une utilisation en tant qu’agent théranostique. Lors du premier projet issu de ces travaux de thèse, nous avons pu développer une sonde bimodale TEMP/optique radiométallée par l’indium-111 et vectorisée par un anticorps (trastuzumab). Sur modèles murins porteurs de tumeurs xénogreffées, il a été possible de réaliser une imagerie bimodale optique/TEMP, témoignant d’une très nette accumulation au sein de la tumeur dès 24 heures après injection. La sonde a également été validée pour la réalisation de chirurgie assistée par fluorescence. Dans le cadre du second projet de cette thèse, une première génération d’agents théranostiques, porteurs de complexes d’or pour la thérapie, ont été synthétisées. L’objectif de ce projet a été de développer une nouvelle entité thérapeutique traçable in vitro et in vivo par imagerie optique. Les résultats préliminaires in vitro ont indiqué une activité antiproliférative des théranostiques sur lignées cellulaires cancéreuses (4T1, MDA MB 231, CT26 et SW480) voisine de celle de l’auranofine. Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le développement de sondes théranostiques dites « intelligentes », pour lesquelles une modification des propriétés photophysiques est attendu lors du relargage éventuel du centre métallique. Deux molécules ont ainsi pu être synthétisées, chacune présentant un comportement de type on/off