Maßschneidern der T Helfer 17 Induktion nach einer Vakzinierung durch Antigendosis und die Verwendung eines Adjuvants

The adaptive immune system is orchestrated by T helper (Th) cells. In addition to Th1 and Th2 cells, a third subset named Th17 was discovered lately. The knowledge of Th17 cells and their induction is fragmentary. For each specific pathogen, the appropriate Th response is needed for optimal protection. Therefore, it is essential to elucidate how a particular Th cell type is induced (e.g. after vaccination). Previous studies suggest that antigen (Ag) dose plays an important role in Th1/Th2 polarization. In this work, Ag dose dependent Th17 induction was studied in vitro and in vivo using mouse models. In vitro proliferation assays revealed striking differences in Th17 induction between DO11.10 and OTII mice. Differences in TCR affinity to the Ag was identified as one reason for the observed phenomenon. Immunizations of wild type mice led to Th17 induction at low Ag doses. Recent studies provided evidence that Th17 cells are important in fighting influenza infections. In the work reported here, mice immunized with low H5N1 virosome dosage were fully protected against lethal challenge with the H5N1influenza virus. Since Th17 immune responses are not always beneficial for the host, the second part of this thesis focused on the specific blocking of Th17 induction by a PEGylated derivate of alpha-galactosylceramide (aGCPEG). In vitro and in vivo experiments demonstrated that natural killer T (NKT) cells released high amounts of interleukin 4 and interferon gamma post aGCPEG stimulation and subsequently blocked the induction of Th 17 cells. Taken together the results of this thesis contribute to a better understanding of Th17 biology. Knowledge about Th polarization is a key for the development of tailored immune responses following vaccinations. It is expected that the tools and strategies established during this work will facilitate the development of vaccines able to stimulate tailored Th17 responses to promote optimal protection against infection.Das adaptive Immunsystem wird von T-Helferzellen (Th-Zellen) gesteuert. Neben Th1- und Th2-Zellen wurden kürzlich Th17-Zellen entdeckt. Das Wissen über die Induktion von Th17-Zellen ist sehr begrenzt. Für jedes Pathogen muss für einen wirkungsvollen Immunschutz der passende Th-Phänotyp induziert werden. Daher ist es wichtig zu wissen, wie ein spezifischer Th-Zelltyp induziert wird. Andere Studien zeigen einen wichtigen Einfluss der Antigendosis (Ag-Dosis) auf die Th1/Th2 Polarisierung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Ag-Dosis-abhängige Th17 Induktion in vitro und in vivo im Mausmodel untersucht. In vitro Proliferationsversuche zeigten deutlich unterschiedliche Th17-Polarisierung zwischen DO11.10 und OTII Mäusen. Als eine Ursache für dieses Phänomen wurden unterschiedliche TCR-Affinitäten zum Ag identifiziert. Immunisierungen von Wildtyp-Mäusen führten zu einer Th17-Induktion bei niedrigen Ag-Dosen. Neueste Studien weisen auf die wichtige Rolle von Th17-Zellen bei Influenzainfektionen hin. In der hier vorliegenden Arbeit wiesen Mäuse, die mit niedrigen H5N1-Virosomen-Dosen vakziniert wurden, einen vollständigen Impfschutz gegen eine tödliche Dosis H5N1-Influenza Virus auf. Da Th17 Immunantworten nicht immer von Vorteil sind, befasste sich der zweite Teil der Arbeit mit der spezifischen Blockierung der Th17 Induktion durch ein PEGyliertes Derivat von alpha-Galactosylceramid (aGCPEG). In vitro und in vivo Versuche zeigten, dass NKT-Zellen nach der Stimulierung mit aGCPEG große Mengen IL-4 und IFNg freisetzten, wodurch die Induktion von Th17-Zellen unterdrückt wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zu einem besseren Verständnis der Th17-Biologie bei. Fundiertes Wissen über die Th-Polarisierung spielt eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von wirkungsvollen Impfstoffen. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können zukünftig zu der Entwicklung von Vakzinen mit maßgeschneiderten Th17-Antworten beitragen und so einen optimalen Impfschutz gewährleisten