Nonlinear Mixed-Effects Intravenous and Oral Minimal Models to Assess Insulin Secretion and Action

Diabetes is a serious metabolic disorder that according to the International Diabetes Federation (IDF) 2012 report affects about 371 million of people worldwide. This number is likely to increase in the next years especially due to the contribution of the emerging countries where health care is less effective. That is the reason why in these years scientific research has been carried out intensely facing diabetes with different field expertise from cellular biology to pharmacology to engineering and so on. Various scientific questions were answered but still many others are to come. For instance, different tests were developed to study the glucose-insulin system in vivo whose data were analyzed with model based approaches to extrapolate some knowledge of the underlying phenomena of the glycemic control. The research presented here aims to analyze data coming from different test by exploiting the nonlinear mixed-effects approach modeling population method (NLMEM) in order to study the glucose-insulin system. This statistical approach is largely employed in pharmacokinetics and pharmacodynamics (PKPD) studies during drug development but is not that much widespread in metabolic studies. This technique is really appealing because is able to quantify not only the individual and population parameters but also is able to identify the biological sources of inter-individual and intra-individual variability. Moreover the nonlinear mixed-effects approach is particularly recommended in "sparse dataset", the typical epidemiological study condition, where the standard individual techniques have difficulties in getting the physiological information from the data. In this case a complete statistical description is obtainable by borrowing the lack of information from the entire population thus potentially reducing the need for blood samples and invasive trials. Because of its potential, the nonlinear mixed-effects approach offers a valuable modeling tool to be investigated and validated on data coming from metabolic studies as those regarding the glucose-insulin systemIl diabete è una grave malattia metabolica che secondo l'International Diabetes Federation (IDF) colpisce circa 371 milioni di persone in tutto il mondo. Questo numero è destinato a crescere nei prossimi anni grazie al contributo dei paesi dove la sanità e la prevenzione sono meno efficaci. Questo è il motivo per cui in questi anni la ricerca scientifica è stata portata avanti intensamente studiando il diabete da diversi punti di vista: dalla biologia cellulare alla farmacologia alla ingegneria e via dicendo. Molti quesiti scientifici sono stati risolti ma molti altri sono ancora aperti. Recentemente sono stati sviluppati diversi test per studiare il sistema glucosio insulina in vivo i cui dati sono stati analizzati con approcci basati su modelli matematici che servono a estrapolare della conoscenza sui fenomeni sottostanti del controllo glicemico. La ricerca qui presentata si propone di analizzare i dati provenienti da test differenti sfruttando l' approccio di popolazione non lineare a effetti misti (NLMEM) per studiare il sistema glucosio-insulina. Questo approccio statistico è largamente impiegato in studi di farmacocinetica e farmacodinamica (PKPD) durante lo sviluppo di farmaci, ma non è molto diffuso negli studi metabolici. Questa tecnica è molto interessante perchè non solo è in grado di quantificare i parametri del l' individuo e della popolazione, ma è in grado di identificare le fonti biologiche della variabilità inter-individuale e intra-individuale. Inoltre l' approccio non lineare a effetti misti è particolarmente indicato in "dataset sparsi", la condizione tipica degli studi epidemiologici in cui le tecniche standard individuali hanno difficoltà ad ottenere le informazioni dai dati. In questo caso una descrizione completa statistica è ottenibile recuperando la mancanza di informazioni dalla popolazione riducendo così potenzialmente la necessità di campioni di sangue e di prove invasive. Grazie al suo potenziale, l' approccio non lineare a effetti misti offre un valido strumento di modellazione da utilizzare e convalidare su dati provenienti da studi metabolici, come quelli che riguardano il sistema glucosio-insulin