Sarcopenie : mécanismes et prévention : rôle de l'exercice et de l'hormone de croissance : implication du stress oxydant et de la glucose-6-phosphate déshydrogénase

Aging is characterized by a decrease in muscle mass and strength causing a deterioration of physical performance, called sarcopenia. Muscle atrophy can be explained by a negative protein turnover, impaired mitochondrial dynamics, a decreased muscle regeneration capacity and myonuclei apoptosis. A decreased production of anabolic hormones and a chronic oxidative stress (OS) which leads to excessive oxidative damage would be involved in these alterations. Physical exercise and hormone replacement therapies are effective to combat sarcopenia. The restoration of a redox homeostasis may play a central role in their beneficial effects and would involve an up-regulation of the glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme.The main objectives of this thesis were to determine in vivo to what extent a pro-oxidant redox status in aged muscle may modulate signaling pathways involved in sarcopenia, and to investigate whether return to their normal functioning requires a restoration of the redox homeostasis. The third objective was to identify actors and their possible cellular mechanisms in the maintenance and/or the restoration of the redox status.In a first study in old rats, we first confirmed that sarcopenia is associated with OS. In a second time, we found that a growth hormone replacement therapy in olds rats prevents sarcopenia by acting as a double-edged sword, antioxidant as well as myogenic, associated with an up-regulation of G6DPH.Le vieillissement est caractérisé par une diminution de la masse et la force musculaire entraînant une détérioration des performances physiques, appelée sarcopénie. L'atrophie musculaire peut être expliquée par un turnover protéique négatif, une détérioration des dynamiques mitochondriales, une diminution de la capacité de régénération du muscle ainsi que par l'apoptose des noyaux musculaires. La diminution de la sécrétion d'hormones anabolisantes et un stress oxydant (OS) chronique conduisant à des dommages oxydatifs excessifs, seraient impliqués dans ces modifications. L’Exercice physique et les thérapies de remplacement hormonales sont efficaces pour lutter contre la sarcopénie. Une restauration de l’homéostasie redox pourrait avoir un rôle central dans la lutte contre la sarcopénie et impliquerait une activation de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.Les principaux objectifs de cette thèse étaient de déterminer in vivo, si un SO chronique dans le muscle âgé altère les voies de signalisation impliquées dans la sarcopénie, et de chercher si le retour à un fonctionnement normal de ces voies nécessite une restauration de l'homéostasie redox. Certains paramètres et leurs mécanismes pouvant intervenir sur le maintien ou la restauration du SO ont été recherchés.Dans une première, nous avons confirmé que la sarcopénie est associée au OS chez le rat. Puis nous avons constaté qu’un traitement à l'hormone de croissance chez le rat peut prévenir la sarcopénie via un effet antioxydant et myogénique, associé à une activation de la G6DPH.Une seconde étude a monté des souris transgéniques surexprimant G6PDH présentaient une amélioration de la composition corporelle et des performances physiques.Une dernière étude a montré que la surexpression de G6DPH diminuait les dommages oxydatifs de l'ADN au repos. De façon surprenante, la surexpression de la G6PDH n’a pas d’effet protecteur vis à vis du SO induit par les divers stimuli pro-oxydants