Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma

Functional presence of histamine H4 receptor (H4R) was demonstrated in human melanoma cell lines and biopsies. Objective: The purposes of this work were to investigate signal transduction pathways and biological responses triggered by the activation of H4R in human primary (WM35) and metastatic (M1/15) melanoma cell lines and to evaluate the in vivo antitumor activity of histamine (HA) and clozapine (CLZ) on human M1/15 melanoma xenografts. Methods: Clonogenic assay, incorporation of BrdU, cell cycle distribution, phosphorylation levels of ERK1/2 and cAMP production were evaluated in vitro. An experimental human melanoma model was developed into athymic nude mice. Tumor growth, survival and histochemical studies were performed in order to investigate the expression levels of H4R, HA, PCNA, mitotic index (MI), and angiogenesis. Results: The results indicate that H4R agonists inhibited forskolin-induced cAMP levels only in M1/15 cells while increased phosphorylation levels of ERK1/2 and decreased proliferation in both cell types. In vivo studies show that HA and CLZ (1 mg kg1, sc) significantly increased median survival and decreased tumor volume. These effects were associated to a reduction in MI, in the expression of proliferation marker and in intratumoral neovascularization. Conclusions: We conclude that HA and CLZ exhibit an antitumoral effect in vitro and in vivo on human melanoma, suggesting the therapeutic potential of these compounds for the treatment of malignant melanomaFil: Massari, Noelia Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Medina, Vanina Araceli. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Cricco, Graciela Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Martinel Lamas, Diego José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Sambuco, Lorena Andrea. Instituto de Inmunooncología; Argentina;Fil: Pagotto, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina;Fil: Ventura, Clara. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Ciraolo, Pablo Juan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Pignataro, Omar Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina;Fil: Bergoc, Rosa Maria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina; Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina;Fil: Rivera, Elena Susana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquimica. Departamento de Fisico Matematica. Cat.de Fisica; Argentina