Study of the modulation of macrophage niches during tumor development and in response to chemotherapy

Les macrophages représentent la population la plus abondante dans la tumeur et leur accumulation est associée à un mauvais pronostic dans beaucoup de cancers. Ils forment un ensemble de sous-populations pouvant varier en termes d’origine, de localisation et de fonction. Ces caractéristiques, définissant l’interaction entre le macrophage et son environnement, forment la niche du macrophage. Les niches de macrophages ont été largement décrites dans les différents tissus à l’homéostasie mais leur évolution dans la tumeur est mal connue. Mon projet de thèse s’intéresse à caractériser les niches de macrophages et s’articule autour de deux projets ; l’évolution des niches de macrophages lors du développement tumoral ; et l’impact de la chimiothérapie sur les niches de macrophages, en particulier le rôle des Treg dans la polarisation de celles-ci. A travers ces projets, nous mettons en évidence que l’hétérogénéité des macrophages est directement associée à la diversité des niches spatiales définies dans la tumeur. La polarisation des macrophages est dictée par les signaux de ces niches. Nous suggérons également que la chimiothérapie favorise les interactions entre Treg et macrophages dans la tumeur, que la déplétion des Treg post-chimiothérapie conduit à une repolarisation des macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire, associée à un contrôle de la croissance tumorale. Ce travail met en évidence l’importance de la relation du macrophage avec la tumeur dans l’induction de ses fonctions et pourrait permettre d’identifier les populations à cibler pour rétablir une réponse immunitaire anti-tumorale efficace.Macrophages represent the most abundant population within the tumor and their accumulation is associated with bad prognosis in most cancers. They form a group of sub-populations that vary in terms of origin, localization and function. Those characteristics, defining the interaction between the macrophage and its environment, constitute the macrophage niche. Macrophage niches have been described in different tissues at homeostasis but their evolution during tumor development remains to be elucidated. My thesis project aims at characterizing macrophage niches and focuses on two parts; the evolution of macrophage niches during tumor development; and the impact of chemotherapy on macrophage niches, and specifically the role of Treg on their polarization in this setting. Through those projects, we highlight that the heterogeneity of macrophages is directly linked to the diversity of tumor spatial niches. Macrophage polarization is dictated by signals derived from the niche. We also suggest that chemotherapy favors Treg and macrophage interactions, and that Treg depletion post-chemotherapy leads to the repolarization of macrophages towards a pro-inflammatory phenotype, associated with better tumor control. This work sheds light on the importance of the relationship between the macrophage and the tumor for the induction of its functions, and could identify specific populations to target to restore an efficient anti-tumor immune response