Toxicokinetic Studies on (New) Synthetic Opioids

Toxicokinetic (TK) data are essential for an enhanced interpretation of clinical and forensic cases. In the presented work, the metabolic fate of three different model new synthetic opioids (NSO), namely U 47931E, U-51754, and methoxyacetylfentanyl, was investigated using different in vitro and in vivo approaches. The results revealed a good agreement between the various applied models. Furthermore, the TK of one of the most popular NSO, U-47700, was elucidated in a pig model following intravenous administration. Tramadol was assessed as reference for the examination of the comparability of porcine and human TK. Main metabolites of all U-substances were formed by N-demethylation, hydroxylation and combinations thereof. Methoxyacetylfentanyl was metabolized by dealkylation and hydroxylation. Phase II metabolites were formed to a limited extent. The major urinary metabolic pathways for U 47700 in pigs were comparable to those of humans. A three-compartment model best described the TK properties as modeled in a single species population TK approach. By usage of this TK model, published human data could successfully be predicted in terms of tramadol. Investigations of perimortem and postmortem (PM) distribution patterns of the drugs revealed that lung, liver, kidney, duodenum content, and bile are suitable matrices for qualitative PM analysis. Moreover, U-47700, tramadol and their metabolites show only low to moderate tendency for PM redistribution in most of the studied organs.Für die Erhebung toxikokinetischer (TK) Daten wurde in dieser Arbeit der Metabolismus ausgewählter neuer synthetischer Opioide (NSO) (U-47931E, U-51754 und Methoxyacetylfentanyl) in verschiedenen in vitro/in vivo Modellen untersucht. Hierbei zeigte sich eine gute Übereinstimmung der verschiedenen angewandten Modelle. Zusätzlich wurde eine Schweinestudie mit dem populären NSO U-47700 nach intravenöser Verabreichung durchgeführt. Tramadol diente dabei als Referenzsubstanz, um die Kompatibilität des Schweinemodells mit humanen Daten zu überprüfen. Alle untersuchten U Substanzen wurden hauptsächlich durch N-Demethylierung, Hydroxylierung und Kombinationen beider Wege verstoffwechselt und Methoxyacetylfentanyl durch Dealkylierung und Hydroxylierung. Phase II Metabolite wurden nur in geringem Ausmaß gebildet. Das Schweinemodell zeigte eine gute Übereinstimmung mit dem humanen Metabolismus. Eine populationskinetische Modellierung ergab, dass ein Drei-Kompartiment-Modell die TK Parameter beider Substanzen am besten beschrieben hat. Das Modell konnte in Zusammenhang mit einer allometrischen Einzelspezies-Skalierung erfolgreich für die Vorhersage humaner Tramadol-Expositionen genutzt werden. Die Ermittlung der Gewebeverteilung der Substanzen zeigte, dass Lunge, Leber, Niere, Duodenalinhalt und Gallenflüssigkeit geeignete Matrizes für qualitative postmortale Analysen sind. Die Substanzen zeigten zudem in den meisten Organen nur geringe Tendenzen für postmortale Umverteilungsprozesse