Real-world influenza vaccine effectiveness:New designs and methods to adjust for confounding and bias

Zoals aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), is jaarlijkse influenzavaccinatie van groepen met een verhoogd risico op complicaties ten gevolge van een influenza-infectie zoals ouderen en personen met bepaalde medische risicofactoren een van de belangrijkste preventieve maatregelen. In de praktijk is de influenzavaccinatiegraad echter doorgaans laag. Onzekerheid over de werkelijke effectiviteit van het influenzavaccin kan hiervoor de oorzaak zijn. Zowel beperkingen bij het opzetten van gerandomiseerd (placebo)gecontroleerd onderzoek als de gevoeligheid van observationeel onderzoek voor vertekening door verschillende vormen van bias of confounding, kunnen bijdragen aan deze onzekerheid. In dit proefschrift zijn nieuwe onderzoeksopzetten en methoden gebruikt om een meer valide schatting te maken van de influenzavaccinatie effectiviteit (IVE). Hierbij is rekening gehouden met potentiële bias en confounding en zijn de IVE schattingen hiervoor gecorrigeerd. Na correctie voor verschillende soorten bias en potentiële confounders, vonden wij dat influenzavaccinatie redelijk effectief was tegen influenza en complicaties gerelateerd aan influenza. Daarnaast signaleerden wij dat conventionele methoden voor meta-analyses mogelijk niet het beste instrument zijn om de gepoolde IVE te meten en dat het gebruik van betrouwbaardere methoden overwogen moeten worden bij toekomstige studies. Tot slot namen wij, afhankelijk van influenza virus (sub)typen, influenza seizoen en het type controlegroep dat geïncludeerd was in het test-negative design case-control onderzoek, extreme variabiliteit waar tussen de IVE schattingen.As recommended by the World Health Organization, seasonal influenza vaccination of high-risk populations (e.g. elderly and individuals with specific chronic medical conditions) is the main preventive strategy against influenza and influenza-related complications. Despite these recommendations, influenza vaccination coverage rates are still generally low which partly could be due to the uncertainties about the real-world effectiveness of seasonal influenza vaccine. Limitations in conducting experimental randomized (placebo-) controlled trials as well as susceptibility of observational study designs to different sources of biases contribute to this ongoing uncertainty. In this thesis we therefore aimed to estimate seasonal influenza vaccine effectiveness (IVE) by means of new study designs and methods to provide more accurate IVE estimates while addressing and/or adjusting for the potential biases and confounders. We found that even after adjusting for different source of biases and potential confounders, influenza vaccine is moderately effective against influenza and influenza related-complications among elderly population. Furthermore, we observed that conventional meta-analysis methods might not provide the best tool to measure pooled IVE estimates and more accurate methods should be considered in the future studies. Finally, we observed extreme variability in IVE estimates depending on influenza virus (sub)types, influenza season, and type of control group that is included in the test-negative design case-control study