Dengue and Chikungunya virus:Cell entry mechanisms and the impact of antibodies on infectivity

Steeds meer mensen worden besmet met het denguevirus (DENV) en het chikungunyavirus (CHIKV). Besmetting vindt voornamelijk plaats in de subtropische en tropische gebieden van de wereld. Zowel DENV als CHIKV worden overgedragen op mensen door muggenbeten. Belangrijke muggen zijn de Aedes aegypti (denguemug) en de Aedes albopictus (Aziatische tijgermug). Een DENV infectie leidt veelal tot knokkelkoorts en een CHIKV-infectie tot chikungunyakoorts. De symptomen van de ziektes komen overeen en patiënten hebben vaak koorts, gewrichtspijn, hoofdpijn en huiduitslag. Voor DENV noch CHIKV is een specifiek geneesmiddel of vaccin beschikbaar. De behandeling is derhalve gebaseerd op het bestrijden van de symptomen. Voor het ontwikkelen van vaccins en geneesmiddelen is het belangrijk het samenspel van het virus en de gastheer tijdens de vermeerdering van het virus beter te begrijpen. Voor zowel DENV als CHIKV geldt dat het virus na opname in de cel naar zure blaasjes (endosomen) wordt getransporteerd. Door de zure omgeving wordt een mechanisme in het virusdeeltje geactiveerd dat ervoor zorgt dat het virale membraan met het endosomale membraan samensmelt. In dit proefschrift hebben wij de mechanismen onderzocht die een rol spelen bij het binnendringen van het virus in de cel. Bovendien hebben wij bestudeerd hoe antistoffen gericht tegen het virus de infectiviteit van het virus kunnen beïnvloeden.Dengue virus (DENV) and Chikungunya virus (CHIKV) are rapidly emerging viruses that are prevalent in the tropical and subtropical regions of world. Both viruses are transmitted to humans by mosquitoes of the Aedes species, which include the yellow fever mosquito and the Asian tiger mosquito. DENV can cause dengue fever, which is characterized by flu-like symptoms. However, every year about 500,000 patients develop more severe dengue, which can be fatal if not properly treated.CHIKV causes chikungunya fever, with symptoms including high fever, rash, headache, and muscle and joint pain. Approximately 12-49% of CHIKV-infected patients develop chronic debilitating joint pain, which persists from months to years. No specific antiviral treatment or vaccine is available for either of the viruses and treatment is focused on relieving the disease symptoms. For the rational design of vaccines and antiviral drugs it is imperative to better understand the dynamic interactions that occur between the virus and the host during virus reproduction.The research described in this thesis focuses on the early events in DENV and CHIKV infection. We aimed to further investigate the molecular mechanisms that are involved in viral cell entry. For DENV, we focused on the role of the viral precursor membrane (prM) protein in virus infectivity and how antibodies control the infectious properties of the virus. For CHIKV, we dissected the viral entry pathway and the molecular mechanisms of viral membrane fusion. In addition, we investigated the working mechanism of potent, fusion-inhibitory antibodies against CHIKV