Breaking barriers:Early events in chikungunya and dengue virus infections

Breaking Barriers – early events in chikungunya and dengue virus infectionsChikungunya en dengue zijn twee door muggen overdraagbare virussen die voornamelijk voorkomen in (sub)tropische gebieden. Sinds 2006 verspreidt het chikungunyavirus zich in een razend tempo over de wereld. Miljoenen mensen raakten geïnfecteerd met deze pijnlijke ziekte. Dengue is al jaren de meest voorkomende door muggen overdraagbare virale ziekte ter wereld. Ook al zijn de meeste dengue-infecties mild, met regelmaat komen ook ernstige vormen van dengue voor en deze kunnen een dodelijke afloop hebben. Aan het begin van ons onderzoek was er nog weinig bekend over de infectiecyclus van het chikungunyavirus. Daarom hebben we in dit proefschrift de manier waarop het chikungunyavirus zijn gastheercel binnendringt in kaart gebracht. Door een lichtgevend stofje aan het virus te plakken konden we live volgen hoe het virus de cel binnendringt. Ook konden we in beeld brengen welke eiwitten van de gastheercel het virus nodig heeft om de cel te kunnen besmetten. Een belangrijke vinding was dat het skelet van de cel een grote rol speelt in het vrijkomen van het erfelijk materiaal. Antilichamen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van de ernstige vormen van dengue. In aanwezigheid van antilichamen raken meer gastheercellen geïnfecteerd en deze cellen produceren bovendien meer virus. Het mechanisme hierachter was tot op heden onbekend. Wij ontdekten dat in aanwezigheid van antilichamen virusdeeltjes op een andere manier de cel binnendringen en er meer membraanfusie plaatsvind. De cel merkt dit niet op waardoor er geen alarm geslagen wordt. Hierdoor kan het virus zich efficiënt vermenigvuldigen en worden er meer nieuwe virusdeeltjes gevormd.Breaking Barriers – early events in chikungunya and dengue virus infectionsChikungunya and dengue are two mosquito-borne diseases which are mainly transmitted in the (sub)tropical parts of the world. Since 2006 chikungunya spread rapidly around the world; already millions of people were infected with this debilitating disease. Dengue is at present the most common mosquito-borne viral disease in the world. Although dengue infections are usually mild, they can progress into severe disease, which can be fatal if left untreated. At the start of this thesis little was known about chikungunya virus infections. Therefore, we looked into the mechanism via which chikungunya virus was able to successfully enter and infect its host cell. By labelling the virus fluorescently, we were able to visualize the transport of the virus into the cell in real-time. Furthermore, we discovered which host cell proteins the virus needs to infect its target cell. One of our most important findings was that an intact cellular skeleton is very important for the release of the chikungunya genome. Antibodies play an important role in the development of severe dengue disease. Under certain conditions, antibodies enhance the number of infected cells and increase the number of viruses produced per cell. However, the mechanism behind these observations was still under debate. In this thesis, we show that dengue fuses more readily with its host cell in the presence of antibodies. However, the increase in fusion potential does not trigger an antiviral response. Consequently, the incoming genomes are efficiently replicated inside the cell, and more viral particles are produced