Human Leukocyte antigen and classical Hodgkin lymphoma:genetic predisposition and susceptibility mechanisms

Het Hodgkin lymfoom (HL) is een kanker met een incidentie en associatie met het Epstein Barr virus die sterk verschilt in verschillende leeftijdsgroepen, verschillende etnische bevolkingsgroepen en ook in verschillende sociaaleconomische groepen. HL heeft daarnaast ook een karakteristiek fenotype met een minderheid van tumorcellen in een achtergrond van reactieve cellen. Op basis van eerder onderzoek is het duidelijk dat er een genetische component is die het risico op het krijgen van HL beïnvloedt. Met name de HLA regio en specifieke klassieke HLA allelen zijn geassocieerd met HL. In dit proefschrift hebben we alle tot nu toe bekende genetische associatie in kaart gebracht en op basis van deze resultaten een mogelijk mechanisme gepostuleerd voor de susceptibiliteit. Vervolgens hebben we de associatie van individuele HLA allelen met het risico op HL bepaald. Naast de totale groep hebben we ook gekeken naar associaties van bepaalde HLA allelen in HL subgroepen gebaseerd op EBV en leeftijd. We vonden meerdere associaties voor de totale groep en specifieke subgroepen. HLA klasse I allelen waren met name geassocieerd met EBV-positief HL terwijl HLA klasse II allelen met name geassocieerd was met EBV-negatief HL. In een studie met Braziliaanse HL patiënten, vonden we een vergelijkbare associatie met HLA klasse I allelen en EBV-positief HL. Analyse op basis van leeftijdsgroepen liet zien dat het HLA-DQB1*06-DRB1*15 haplotype geassocieerd is met een verhoogd risico op HL bij individuen ≤45 jaar, terwijl het HLA-B*08-DRB1*03 haplotype geassocieerd was met een verhoogd risico bij individuen >45 jaar. De bevindingen in dit proefschrift bevestigen de rol van specifieke HLA allelen en het risico op Hodgkin lymfoom. Deze bevindingen sluiten goed aan bij de veronderstelde belang van de communicatie tussen de tumor B cellen en de T cellen.Classical Hodgkin lymphoma (cHL) is a complex cancer, the incidence and its association with Epstein-Barr virus (EBV) varies significantly with age, sex, histological subtype, ethnicity, geography and socio-economic status. CHL is characterized by minority tumor cells in a large background of reactive immune cells, showing strong involvement of immune system. Both genome wide and targeted gene association studies show strong association of human leukocyte antigen (HLA) with cHL susceptibility, however, mostly lacking cHL subgroup analysis stratified based on age, EBV and subtype. In this thesis, we systematically reviewed genetic polymorphisms in the cHL and concluded HLA region is strongly associated with cHL susceptibility. Several non-HLA gene associations are found to be important for the immunopathology of the disease. Genetic associations for cHL prognosis and secondary malignancies and toxicities are limited. Next, we determined the associations between classical HLA class I and class II alleles and susceptibility to cHL overall and specific cHL subgroups stratified based on age and tumor cell EBV status. HLA class I alleles are associated with EBV+ cHL and HLA class II alleles with EBV- cHL susceptibility. The alleles of the HLA-DQB1*06-DRB1*15 haplotype are associated with risk of cHL at younger age (≤45 years), whereas the alleles of the HLA-B*08-DRB1*03 haplotype are risk factors for cHL at older age (>45 years. In a Brazilian cHL population showed that HLA-A*01 is a risk allele and HLA-A*02 is a protective allele for developing EBV+ cHL. This susceptibility pattern is similar to the pattern observed in the Western Europe population. The findings of this thesis support the relevance of HLA alleles in susceptibility of cHL. The observed HLA associations in cHL are consistent with the proposed immunological nature of the disease and the importance of the infiltrating T cells. The findings contribute to a better understanding of the susceptibility mechanisms in cHL