Synthesis of novel hydantoin derivatives, analogues of compound LP-211 and analysis of their interactions with the 5-HT7 serotonin receptor binding site

We wstępie przedstawiono podstawowe informacje na temat serotoniny i jej receptorów należących do siedmiu rodzin. W jego dalszej części omówiono dokładniej receptor 5-HT7, zwracając szczególną uwagę na jego budowę, izoformy, transdukcję sygnału, dystrybucję i funkcję fizjologiczną w OUN i poza nim. Ponadto przybliżono struktury antagonistów i agonistów, które na przestrzeni ostatnich lat pełniły rolę związków narzędziowych i miały spory wpływ na poznanie funkcji samego receptora.Część doświadczalną otwiera analiza oddziaływań zaprojektowanych nowych (bi)fenylopiperazynowych pochodnych różnie podstawionej hydantoiny z miejscem wiążącym swojego celu biologicznego, którym jest receptor 5-HT7. Badanie tworzonych kompleksów ligand-receptor wyłoniło związki o potencjalnie korzystnych oddziaływaniach, niezbędnych do prawidłowego wiązania i aktywności. Następnie dla tych samych związków wykonano predykcje właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznych oraz prześledzono metabolizm w organizmie przy użyciu oprogramowania ADMET Predictor. Szukano w ten sposób cech, które mogłyby stanąć na drodze potencjalnej skuteczności, związanych m.in. z toksycznością. Ostatni fragment poświęcony został syntezie wybranych przedstawicieli spośród zaprojektowanych struktur, potencjalnych ligandów receptora 5-HT7. Otrzymano sześć związków końcowych, pochodnych 5-(4-fluorofenylo)-5-metylohydantoiny oraz 5-α-tetralino-hydantoiny, połączonych łacznikiem tetrametylenowym z odpowiednio podstawionym układem bifenylopiperazynowym. Synteza tych związków składała się z trzech etapów i były to kolejno: otrzymanie bifenylowych pochodnych aniliny w reakcji Suzuki’ego, ich cyklizacja w pochodne bifenylopiperazynowe, które w ostatnim etapie alkilowane były odpowiednimi pochodnymi różnie podstawionej hydantoiny, dając związki końcowe (WS-1 – WS-6).Przy wykorzystaniu metod spektroskopowych magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR i 13C NMR) oraz chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektroskopią mas (LC/MS) potwierdzono struktury otrzymanych związków, a ich czystość została określona z zastosowaniem chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).The introduction presents the basics of serotonin role, distribution and its receptors belonging to seven families. The following part of this section discusses the 5-HT7 receptor in more detail, paying particular attention to its structure, isoforms, signal transduction, distribution, and physiological function in the CNS and beyond. In addition, the structures of antagonists and agonists, which in recent years have served as tool compounds and had a significant impact on the understanding of the receptor itself, were presented.The experimental part begins with the analysis of the interactions of the designed novel (bi)phenylpiperazine derivatives of differently substituted hydantoin with the binding site of its biological target, which is the 5-HT7 receptor. Investigation of the ligand-receptor complexes revealed compounds with potentially beneficial interactions, necessary for proper binding and activity. Then, for the same compounds, predictions of physicochemical and pharmacokinetic properties were made and the metabolism was analyzed using the ADMET Predictor software. In this way, any vulnerabilities that could stand in the way of potential efficacy were found, including toxicity. The last fragment is dedicated to the synthesis of selected representatives from among the designed structures of potential 5-HT7 receptor ligands. Six final compounds were obtained, derivatives of 5-(4-fluorophenyl)-5-methylhydantoin and 5-α-tetralinhydantoin, connected by a tetramethylene linker with an appropriately substituted biphenylpiperazine moiety. The synthesis of these compounds consisted of three steps, that were successively: obtaining biphenyl aniline derivatives in the Suzuki reaction and their cyclization into biphenylpiperazine derivatives, which in the last step were alkylated with appropriate differently substituted hydantoin derivatives, giving the final compounds (WS-1 – WS-6).Using nuclear magnetic resonance spectroscopic methods (1H NMR and 13C NMR) and liquid chromatography-mass spectroscopy (LC/MS), the structures of the compounds obtained were confirmed, and their purity was determined using thin-layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC)