Podocyte-specific Adck4-Knockout causes nephrotic syndrome and progressive renal failure

Menschen mit Mutationen im ADCK4 Gen entwickeln ein steroid-resistentes nephrotisches Syndrom, gelegentlich mit extrarenalen Symptomen (neurologisch, kardiologisch, endokrin). Bekannt ist, dass die Fehlfunktion von ADCK4 zu CoQ10 Mangel führt, dennoch ist die Funktion von ADCK4 noch weitestgehend unverstanden. In dieser Arbeit wurde der Phänotyp des podozyten-spezifischen Knockouts des Adck4 Gens im Mausmodell charakterisiert. Dafür wurden Adck4 defiziente Mäuse über einen Zeitraum von zehn Monaten beobachtet und monatliche Urin- und Blutproben analysiert. Der Adck4 Mangel der Mäuse resultierte in einer signifikant verminderten Lebensspanne mit erhöhter Morbidität. Die podozytäre Schädigung in diesem Mausmodell hat eine signifikante Proteinurie und Hypoalbuminämie im Alter von fünf Monaten zur Folge. Das chronische Nierenversagen der Mäuse wurde durch signifikant ansteigende Nierenretentionswerte ab dem siebten Lebensmonat und einer Hyperphosphatämie ab dem neunten Lebensmonat verdeutlicht. Die histologische und ultrastrukturelle Untersuchung der Mäusenieren zeigte eine ausgeprägte Glomerulosklerose mit schwerer interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie, eine starke Destruktion der podozytären Fußfortsätze und eine podozytäre Mitochondriopathie. In den Immunfluoreszenzfärbungen wurde eine Verminderung der podozytenspezifischen Marker Podocin, Nephrin und WT1 gesehen. Dagegen waren der Basalmembranmarker Nidogen und der Myelofibroblastenmarker SMA erhöht. Dadurch zeigte sich, dass die Malfunktion der Podozyten die umgebenden Zellen des Glomerulus (Endothelzellen, Mesangiumzellen) pathognomonisch beeinflusste. Interessanterweise präsentierten sich die männlichen Mäuse mit Adck4 Mangel mit einer schnelleren Progression der Nierenerkrankung im Vergleich zu den weiblichen Adck4-Knockout Mäusen. Dies zeigte sich in der verkürzten Lebenserwartung und einem stärkeren Anstieg der Nierenretentionsparameter. Zusätzlich ließ sich eine ausgeprägtere Proteinurie mit Hypoalbuminämie und eine stärkere Hyperphosphatämie als bei weiblichen Wurfgeschwister mit Adck4 Mangel nachweisen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Adck4-Knockout im podozyten-spezifischen Mausmodell ein chronisch-progredientes Nierenversagen mit einer schweren globalen Glomerulosklerose zur Folge hat.ADCK4 gene mutations usually cause steroid resistant nephrotic syndrome, occasionally with extrarenal symptoms. ADCK4 dysfunction results in decreased levels of CoQ10; however, other aspects of its protein functions remain unclear. This publication characterizes the phenotype of podocyte specific Adck4 deficient mice. Adck4 knockout mice were examined until the age of ten months. Blood and urine samples were collected monthly. Podocyte damage resulted in proteinuria and low levels of serum albumin in mice around five months of age. Progression to chronic kidney disease was associated with an increase of serum creatinine, blood urea nitrogen around seven months of age and an increase of serum phosphate around nine months of age. Additionally, defects in Adck4 resulted in decreased survival rates in mice. The analysis of ultrastuctural and histological imaging revealed interstitial fibrosis with atrophy of tubules, destruction of the podocyte foot processes, and dysmorphic mitochondria. Immunofluorescent staining showed decreased levels of podocyte specific markers like podocin, nephrin and WT1. Nidogen, a marker for the glomerular basal membrane, and SMA, marker for activated mesangial cells, were increased focally. We concluded that the loss of podocyte function can influence neighboring cells in the glomerulus, such as mesangial and endothelial cells. Interestingly, male Adck4 knockout mice developed a faster progression of the chronic kidney disease with higher levels of serum creatinine and blood urea nitrogen and died earlier from end-stage kidney disease than the female Adck4 knockout mice. Additionally, male Adck4 deficient mice showed more proteinuria with lower levels of serum albumin than female Adck4 deficient mice. In summary, Adck4 knockout mice developed chronic kidney disease with global glomerular sclerosis