Développement d’immunothérapies contre l’antigène de tumeur universel hTERT basées sur différentes stratégies vaccinales

Cancer is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide. Studies of the cancer process have highlighted specific interactions between tumor and adaptive immune system. Following their malignant transformation, cancer cells express tumor antigens which are recognized by T cells. This foundation is the basis of immunotherapy strategies targeting tumor associated-antigens (TAA). Among all identified TAAs, hTERT appears as a universal antigen which is also involved in oncogenesis and is overexpressed in 80 to 90% of cancer regardless of their histological origin. The hTERT specific immune response found in healthy volunteers and in cancer patients suggests a preexisting hTERT specific T repertoire and a natural break down of tolerance. In view of this, we focused our vaccine strategy on this TAA. During this PhD, immunotherapy strategies were developed based on different constructions which encoded modified inactive forms of hTERT. Firstly, we developed therapeutic DNA vaccines optimized both in nucleotide and amino acid sequence and for their delivery route. Nucleic or protein sequences were deleted or shuffled while retaining the predicted immunogenic parts of hTERT. A specific and safe electrogene transfer procedure has been established in order to deliver efficiently DNA vaccine in the dermis. Secondly with the aim of boosting vaccination to increase DNA immunogenicity, or to develop a derivative, a live-attenuated measles vaccine strains recombinant for hTERT was designed. For all constructs, we demonstrated the induction of specific hTERT immune responses which present cytolytic strength in vivo in wild-type or HLA transgenic mice. We also demonstrated the anti-tumor effect of Invectys’ first clinical product.Le cancer est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. L’étude de ses mécanismes a mis en évidence des interactions particulières entre la tumeur et l’immunité adaptative. Les cellules cancéreuses suite à leur transformation maligne expriment des antigènes tumoraux reconnus par les LTs. Ce fondement constitue la base des immunothérapies ciblant les antigènes associés aux tumeurs (TAAs). Parmi les TAAs identifiés, la hTERT apparaît comme un antigène universel, par son implication dans le processus d’oncogenèse et sa surexpression dans 80 à 90% des cancers. Les réponses anti-hTERT trouvées chez des individus sains et des patients cancéreux, témoin d’un répertoire T spécifique préexistant et d’une cassure naturelle de la tolérance, ont orienté nos stratégies vaccinales sur ce TAA. Durant ce doctorat, des stratégies d’immunothérapies basées sur différents produits codant une forme inactive de la hTERT ont été développées. Le premier axe a constitué au développement de vaccins ADN thérapeutiques optimisés à la fois dans leur construction (délétions, réarrangements) et dans leur mode de délivrance. Une procédure d’électroporation a été mise au point afin de les délivrer efficacement dans le derme. Deuxièmement, dans l’optique d’augmenter l’immunogénicité de l’ADN par la réalisation de vaccinations hétérologues ou de créer un produit dérivé, un vecteur rougeole recombinant la hTERT a aussi été développé. Au cours de ce projet, l’immunogénicité et la cytotoxicité des réponses induites par la vaccination pour l’ensemble des constructions ont été démontrées in vivo dans des souris conventionnelles ou transgéniques HLA. De plus, un effet anti-tumoral a aussi été démontré pour le premier produit clinique d’Invectys