Unification de l’hétérogénéité expérimentale par un modèle géométrique de la plasticité synaptique

How learning occurs has been a long-standing question in neuroscience. Since the first demonstration that the strength wiring up neurons can be persistent, the study of neuronal connections, the synapses, became a path to understanding memory formation. In the 70s, the first electrophysiology methods to modify the synaptic strength were discovered, leading to the evidence of how synapses subjected to stimulation are plastic. Such a form of synaptic plasticity was predicted two decades before by a theoretical synaptic rule coined by the neuropsychologist Donald Hebb. The possibility that a devised rule could explain memory motivated the birth of theories providing new questions and mechanistic representations of the brain's functioning. The diversification of techniques allowed researchers to investigate in depth the nature of synaptic rules. However, the heterogeneity of experimental conditions adopted by different laboratories implicated that the same stimulation pattern could produce different synaptic modifications. The observed heterogeneity in the methods and outcomes have hindered the formalization of a coherent view on how synaptic plasticity works. To fill this gap, this thesis developed a stochastic computational model of the rat CA3-CA1 glutamatergic synapse to explain and gain insights into how experimental conditions affect plasticity outcomes. I uncovered a new plasticity rule that accounts for methodological differences such as developmental aspects, extracellular medium and temperature influences on synaptic plasticity outcome. The model relies on an expanded version of the previous methods to predict synaptic plasticity, modified to handle combined dynamics. That is achieved by introducing a geometrical readout to interpret the dynamics of two calcium-binding enzymes controlling the induction of plasticity. In this way, the model covers classical and recent stimulation paradigms (e.g. STDP, FDP) using a single rule parameter set. Finally, the model's robustness is tested for in vivo-like spike time irregularity showing how different protocols converge to the same outcome when regularity is altered. This model allows one to obtain testable predictions since it links the simulated variables to the specificity needed to describe a plasticity protocol. Although the model is specific to a single CA3-CA1 synapse, the study's insights may be generalized to other types, enabling a deeper understanding of the rules of synaptic plasticity and learning.La façon dont l'apprentissage se produit est une question de longue date à laquelle la recherche en neuroscience tente de répondre. Depuis la première démonstration que la force de câblage des neurones peut être persistante, l'étude des connexions neuronales, les synapses, est devenue une voie de compréhension pour la formation de la mémoire. Dans les années 70, les premières méthodes d'électrophysiologie pour modifier la force synaptique a été découverte, menant à la preuve que les synapses stimulées ont des propriétés plastiques. Une telle forme de plasticité synaptique avait été prédite deux décennies auparavant par une règle synaptique théorique inventée par le neuropsychologue Donald Hebb. La possibilité qu'une règle élaborée puisse expliquer la mémoire a motivé la naissance de théories apportant de nouvelles questions et des représentations mécanistiques du fonctionnement du cerveau.La diversification des techniques expérimentales a permis aux chercheurs d'enquêter en profondeur sur la nature des règles synaptiques. Cependant, l'hétérogénéité des conditions expérimentales adoptées par différents laboratoires impliquait que le même schéma de stimulation pourrait produire différentes modifications synaptiques. L'hétérogénéité observée dans les méthodes et les résultats ont entravé la formalisation d'une vision cohérente du fonctionnement de la plasticité synaptique. Pour combler cette lacune, pendant cette thèse, j’ai développé un modèle stochastique neurocomputationel de la synapse CA3-CA1 glutamatergique de rat pour expliquer et obtenir des informations sur la manière dont les conditions expérimentales affectent les résultats de cette plasticité. J'ai découvert une nouvelle règle de plasticité qui tient compte des différences méthodologiques telles que les aspects développementaux, l’influence du milieu extracellulaire et de la température sur l’issue de la plasticité synaptique. Le modèle repose sur une version étendue des méthodes précédentes pour prédire la plasticité synaptique, modifiée pour gérer la dynamique combinée. Cela est possible en introduisant une lecture géométrique afin d’interpréter la dynamique de deux enzymes de liaison au calcium contrôlant l'induction de la plasticité. De cette façon, le modèle couvre les paradigmes de stimulation classiques et récents (par exemple STDP, FDP, BTSP) en utilisant un seul jeu de paramètres. Enfin, la robustesse du modèle est testée dans un contexte mimant l’irrégularité des décharges de potentiels d’actions in vivo montrant comment différents protocoles convergent vers la même issue de plasticité synaptique lorsque la régularité est altérée. Ce modèle permet d'obtenir des prédictions testables de façon expérimentale car il relie les variables simulées à la spécificité requise pour décrire un protocole de plasticité. Bien que le modèle soit spécifique à la synapse CA3-CA1, les résultats de cette étude peuvent être généralisés à d'autres types de synapses, permettant une meilleure compréhension des règles de la plasticité synaptique et de l'apprentissage