Estudio de la dosificación y toxicidad de la terapia con miARNs en roedores

El cáncer de ovario corresponde al cáncer ginecológico de mayor mortalidad. A pesar de la necesidad de nuevas terapias que permitan hacer frente a esta situación, el progreso en opciones de tratamientos que ha experimentado este tipo de cáncer ha sido escaso. Tecnologías fundamentadas en el uso de ácidos nucleicos se han posicionado como promisorias en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer. Entre estas estrategias, el uso de miARNs es de gran interés debido a su capacidad de modular simultáneamente la expresión de múltiples genes implicados en diferentes patologías. Desde el año 2006, existen reportes de cambios en los niveles de expresión de Hsa-miR-198 asociados a procesos carcinogénicos y, desde entonces, el número de publicaciones asociadas ha ido aumentando exponencialmente. Hsa-miR-198 ha surgido, principalmente, como un elemento clave en la patogénesis del cáncer de páncreas por su asociación con la regulación de la expresión de MSLN, PBX1 y VCP. En cáncer de ovario, se ha reportado en múltiples ocasiones la sobreexpresión de estás dianas moleculares asociadas con la progresión tumoral; sin embargo, el papel concreto del Hsa-miR-198 en este tipo de cáncer se desconoce. En este estudio se evaluó el potencial uso de un vector de expresión de Hsa-miR-198 encapsulado en una nanopartícula de LGA-PEI como una alternativa terapéutica contra el cáncer de ovario, tomando como referencia la similitud molecular de este cáncer con el cáncer de páncreas en cuanto al mecanismo de regulación de la expresión de MSLN, PBX1 y VCP mediando por Hsa-miR-198. Los resultados obtenidos indican que Hsa-miR-198 actúa como un supresor tumoral en el cáncer de ovario. Las propiedades tumorigénicas que son reducidas significativamente en respuesta a la sobreexpresión de Hsa-miR-198 corresponden a proliferación y migración celular, así como crecimiento tumoral y generación de nódulos metastáticos en un modelo murino de xenoinjerto subcutáneo. Estos resultados, en conjunto con la disminución concomitante de la expresión de MSLN, PBX1 y VCP, muestran un mecanismo de regulación de la actividad proliferativa y migratoria en cáncer de ovario similar al reportado en cáncer de páncreas. Por otra parte, los estudios de bioseguridad realizados permitieron descartar, desde una perspectiva bioquímica, la ausencia de daño hepático o renal como consecuencia del tratamiento con Hsa-miR-198. Sin embargo, es necesaria una evaluación más exhaustiva que permita tener una determinación preclínica más robusta del potencial uso terapéutico del Hsa-miR-198. En conclusión, los resultados obtenidos muestran que el uso de un vector de expresión de Hsa-miR-198 encapsulado en una nanopartícula de LGA-PEI como potencial terapia contra cáncer de ovario es factible en términos de eficacia y seguro en un primer nivel de evaluación en un modelo murino.SPERATUM CR SAUCR::Vicerrectoría de Investigación::Sistema de Estudios de Posgrado::Salud::Maestría Académica en Ciencias Biomédicas con énfasis en Genómic