Expresión del co-transportador de yodo dependiente de sodio (NIS) en cáncer de ovario. Nueva estrategia anti-tumoral

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 12-07-2021Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-01-2023El cáncer de ovario es el tumor ginecológico más letal. El diagnóstico temprano permite una tasa de supervivencia del 90%, pero desafortunadamente, más del 70% de los casos se diagnostican en estadios avanzados, donde la tasa de supervivencia no supera el 30%. Las múltiples opciones de tratamiento y los nuevos avances no han mejorado la tasa de supervivencia global y las recurrencias se mantienen altas. En esta tesis hemos estudiado la proteína NIS como un posible agente teragnóstico en cáncer de ovario, basándonos en que se ha demostrado que su expresión aumenta en cáncer de ovario. NIS es la proteína transportadora de yoduro que permite la terapia selectiva con radioyodo (RAI), una de las terapias más efectiva utilizadas en cáncer de tiroides. Se basa en el efecto teragnóstico de NIS que permite el diagnóstico no invasivo por imagen y terapéutico mediante acumulación selectiva de radioyodo en las células tumorales que expresan NIS. RAI presenta muy buena tolerancia y efectos adversos mínimos en los pacientes. Nuestro principal objetivo ha sido determinar si la expresión endógena de NIS en cáncer de ovario puede utilizarse como estrategia antitumoral. Para ello, hemos caracterizado la expresión de NIS en líneas de cáncer de ovario y hemos estudiado su funcionalidad en modelos in vivo, testando la efectividad de la terapia con radioyodo (131I). Hemos demostrado in vivo la capacidad de la RAI en disminuir el tamaño tumoral en todos los tumores analizados, consiguiendo incluso la desaparición del tumor en un 37% de los casos. Por otro lado, hemos caracterizado la expresión de NIS en tumores humanos de cáncer de ovario, observando expresión en membrana plasmática de la proteína NIS, lo que permite el uso de la RAI en estos tumores. El análisis de expresión diferencial por RNAseq corrobora que NIS se expresa en un gran número de muestras tumorales de distintos subtipos de cáncer de ovario. Finalmente hemos estudiado el papel de NIS en la progresión tumoral del cáncer de ovario. Hemos demostrado que NIS, en un proceso totalmente independiente de su papel como transportador de yodo, aumenta la invasión y migración de las células tumorales. Hemos analizado los genes y procesos biológicos implicados en dicho proceso. Nuestros resultados sugieren que la RAI a través de NIS en tumores de ovario es efectiva y podría ser útil después de la cirugía en combinación con quimioterapia para tratar los tumores más agresivos y recurrentes. Debido a su papel dual, NIS permitiría realizar diagnóstico no invasivo por imagen del tumor primario y sus metástasis, así como el seguimiento y la evolución de la enfermedadEl desarrollo de este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de los proyectos concedidos por el Misterio de Economía y Competitividad: MINECO SAF2015-69964-R/FEDER y Ministerio de Ciencias, Innovación y Universidades: MICIU RTI2018-099343-B-100/FEDE