Protective effect of ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6 against naproxen- induced gastric damage in mice

Introduction: NSAIDs contribute to the pathogenesis of gastrointestinal ulcers and represent an important etiologic factor because is commonly used in clinical practice. Aim: To evaluate the protective effect of the ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), against the gastric damage induced by naproxen (NPX) in mice. Methods: Swiss mice were used (18-22g). Measure the GMPc levels incubating samples of gastric tissues with DMSO, with the complex of RU (II) and with ODQ, 30 μm of each compound, for 5 minutes. The groups evaluated were: control group that received CMC, group vehicle, in which was administered NPX (300 mg/kg) and who received complex of RU (II), all by gavage. The animals were treated with the complex of RU (II), in the doses of 0.3, 3 and 30 mg/kg. After 30 minutes, was followed with the induction of the lesion with NPX. Following the same protocol, it was evaluated the effect of the compound and its precursors, in dose of 3mg/kg, by gavage. It was verified the effect of compound in accession and leukocyte bearing; following the protocols described, both the bearing for accession were evaluated 3h after the induction of gastropathy and modulation with ODQ (10 mg/kg) by gavage. It examined the effect of the complex of RU (II) in mesenteric arteries of Wistar rats (200-250 g) pre-contracted with phenylephrine (PHE) (0.3 μM). Simulated-If the connection between the compound and the enzyme GCs from resources available in the site that contains the database of proteins. Results: Tissues incubated with metallopharmaceutica had a significant increase in the production of cGMP, when compared to the recipient that contained the solvent and ODQ. Ru complex (II), inhibited the gastric lesions induced by NPX in mice, with maximum effect in dose of 3 mg/kg-1. Only integral Ru complex (II) administration reversed gastric damage. The metallopharmaceutical reduced the leukocyte adhesion and rolling, and the ODQ not reversed this gastroprotetion. The metallopharmaceutical abolished the contraction promoted by PHE, inducing the relaxation of vessel and ODQ can’t reversed this effect. It was observed that Ru complex (II) turns in a more stable in the catalytic domain of the sGC. Conclusions: This compound prevented the gastric damage induced by naproxen in mice, through increased cGMP levels, decreased leukocyte adhesion and rolling, and still due to maintenance of gastric blood flow, with the binding site independent of ODQ, in sGC.Introdução: Os AINEs são um dos principais agentes que contribuem para a patogênese da úlcera gastrintestinal e representam um importante fator etiológico por serem comumente utilizados na prática clínica. Objetivo: Avaliar o efeito protetor do complexo de rutênio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), contra a lesão gástrica induzida por naproxeno (NPX) em camundongos. Métodos: Foram utilizados camundongos Swiss (18-22g). Mensuramos os níveis de GMPc incubando amostras de tecidos gástricos com DMSO, com o complexo de Ru (II) e com ODQ, 30 μm de cada composto, por 5 minutos. Os grupos avaliados foram: grupo controle que recebeu CMC, grupo veículo, em que foi administrado NPX (300 mg/kg) e o que recebeu complexo de Ru (II), todos por gavagem. Os animais foram tratados com o complexo de Ru (II), nas doses de 0,3, 3 e 30 mg/kg. Após 30 minutos, seguiu-se com a indução da lesão com NPX. Seguindo o mesmo protocolo, avaliou-se o efeito do composto em estudo e de seus precursores, na dose de 3mg/kg, por gavagem. Verificou-se o efeito do composto na adesão e rolamento leucocitários; seguindo os protocolos descritos, tanto o rolamento quanto a adesão foram avaliados 3h após a indução de gastropatia e de modulação com ODQ (10 mg/kg) por gavagem. Analisou-se o efeito do complexo de Ru (II) em artérias mesentéricas de ratos wistar (200-250g) pré-contraídas com fenilefrina (PHE) (0,3 μM). Simulou-se a ligação entre o composto e a enzima GCs a partir de recursos disponíveis em site que contém banco de dados de proteínas. Resultados: Os tecidos incubados com composto metálico tiveram um aumento significativo da produção de GMPc, quando comparado ao meio que continha o diluente e ODQ .O complexo de Ru (II) inibiu a lesão gástrica induzida por NPX em camudongos, com efeito máximo na dose de 3 mg/kg. Apenas a administração do complexo de Ru(II) integral reverteu a lesão gástrica. O metalofármaco reduziu a adesão e o rolamento leucocitário e o ODQ não reverteu esta gastroproteção. O metalofármaco aboliu a contração promovida pela PHE, induzindo o relaxamento do vaso e o ODQ não reverteu este efeito. Observou-se que o complexo de Ru(II) liga-se de forma mais estável ao domínio catalítico da enzima. Conclusões: O composto preveniu a lesão gástrica induzida pela administração de naproxeno 300 mg/Kg em camundongos, por meio do aumento dos níveis de GMPc, diminuição da adesão leucocitária, e ainda devido à manutenção do fluxo sanguíneo gástrico por meio de sítio de ligação independente do ODQ, presente na enzima GC solúvel