Papel do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) nas alterações cardiovasculares derivadas da endotoxemia induzida por lipopolissacarídeo (LPS)

A endotoxemia ainda constitui uma das principais causas de morte em unidades de terapia intensiva, sendo que os principais agentes etiológicos são bactérias gram-negativas seguidas pelas gram-positivas, e em menor escala os fungos. É caracterizada por hipotensão sistêmica, hiporeatividade aos vasoconstritores, subseqüentes anormalidades na função e perfusão tecidual, seguida de falência múltipla de órgãos. A ativação simpática prejudicada durante a endotoxemia parece desempenhar um papel bastante importante no desenvolvimento do choque endotóxico. A literatura tem mostrado que durante a endotoxemia, certas áreas do sistema nervoso central são ativadas e possuem papel relevante no desenvolvimento das adaptações fisiopatológicas frente ao desafio imunológico. Dentre essas áreas algumas apresentam participação chave, como o núcleo supra-óptico (SON) e o paraventricular (PVN), que estão envolvidos na liberação de vasopressina e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), os quais estão aumentados nas fases iniciais da endotoxemia. O principal objetivo deste trabalho foi avaliar a participação do PVN nas respostas cardiovasculares e autônomas periféricas e produção de óxido nítrico (NO) após a indução de endotoxemia por administração de LPS, assim como identificar os efeitos nos parâmetros cardiovasculares do LPS aplicado diretamente nos neurônios do PVN em animais acordados. Ratos Wistar foram submetidos à cirurgia para implantação de cânulas-guia direcionadas ao PVN e cateterização de artéria e veia femorais, e divididos em dois grupos A e B. O grupo A recebeu microinjeção de solução salina (0,9%), ou muscimol (15 mM) agonista dos receptores gabaérgicos A, ou ácido quinurênico (40 mM) antagonista dos receptores ionotrópicos glutamatérgicos, e foram submetidos à endotoxemia por administração intravenosa (i.v.) de LPS (5 mg/ml). O grupo B recebeu microinjeção de LPS no PVN ou ácido quinurênico (40 mM) + LPS no PVN sem indução de endotoxemia. No grupo A após a microinjeção de salina + LPS i.v. (SS) os animais demonstraram três fases distintas na pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC), uma queda inicial da PA nos primeiros 5 minutos, uma segunda fase de recuperação por volta de 25 minutos e uma estabilização da hipotensão após 50 minutos, na FC houve taquicardia, após muscimol + LPS i.v. (SM) a hipotensão foi atenuada na primeira fase da endotoxemia com valores de SS ΔPAM = -35 ± 9 mm Hg vs. SM ΔPAM = -1 ± 9 mm Hg, acompanhada de grande taquicardia SS ΔFC =+ 31 ± 14 bpm vs. SM Δ FC= +122 ± 31 bpm. Após ácido quinurênico + LPS i.v. (SAQ) não houve mudança na PAM, porém houve taquicardia com valores de SS ΔFC= + 80 ± 24 bpm vs. SAQ ΔFC= + 125 ±23 bpm. No grupo B após o LPS no PVN (LC) houve aumento da PAM e da FC com valores de ΔPAM = +12,33 ± 3,10 mm Hg e ΔFC = + 78,85 ± 14,23 bpm, após a microinjeção de ácido quinurênico no PVN anterior ao LPS no PVN (LCAQ) houve uma atenuação no aumento de PAM e FC com valores de ΔPAM = - 2,75 ± 2,10 mm Hg e ΔFC = - 20,84 ± 15,14 bpm. A análise espectral em SS apresentou no parâmetro IP o componente variabilidade (var), baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) reduzidos, em SM apresentou no parâmetro pressão arterial sistólica (PAS) variabilidade e LF diminuídos, em SAQ nenhum dos parâmetros foi modificados. Em LCAQ no parâmetro PAS houve uma diminuição nos componentes var, LF e aumento de HF em unidades normalizadas e em IP houve diminuição de var. Em SS houve aumento dos níveis de NO plasmático, em SM e SAQ os níveis de NO também se apresentaram aumentados. Em LC e LCAQ os níveis de NO demonstraram valores basais sem endotoxemia. Em conjunto os dados trazem evidências que o PVN possui uma participação importante nas respostas cardiovasculares durante a endotoxemia participando na modulação das respostas cardiovasculares e autonômas durante a fase inicial da endotoxemia induzida por LPS.Sepsis remains a major cause of death in intensive care units, and the main etiologic agents are gram-negative bacteria followed by gram-positive bacteria, and fungi on a smaller scale. It is characterized by systemic hypotension, hyporeactivity to vasoconstrictors, subsequent abnormalities in function and tissue perfusion, followed by multiple organ failure. The impaired sympathetic activation during sepsis appears to play a very important role in the development of septic shock. The literature has been shown that during sepsis, certain areas of the central nervous system are activated and have important role in the development of pathophysiological adaptations to the immunological challenge. Among those there are some key areas, such as the supra-optic nucleus (SON) and paraventricular nucleus of hypothalamus (PVN), which are involved in the release of vasopressin and ACTH, which are increased in the early stages of sepsis. The main objective was to evaluate the participation of the PVN on autonomic and peripheral cardiovascular responses and production of nitric oxide (NO) after induction of endotoxemia by LPS administration, as well as identify the effects and possible effect of LPS applied directly in the neurons of the PVN in awake animals. Wistar rats underwent surgery for implantation of guide cannula directed to the PVN and catheterization of the femoral artery and vein, received microinjection of saline (0.9%), or muscimol (15 mM), or acid quinurenic (40 mM) and were subjected to sepsis by peripheral injection of LPS (5 mg/ml). After saline animals showed three distinct phases in mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) after muscimol hypotension was attenuated in the first phase (SS ΔMAP = -35 ± 9 mm Hg vs. SM ΔMAP = -1 ± 9 mm Hg) together with tachycardia (SS ΔHR = + 31 ± 14 bpm vs. SM ΔHR = +122 ± 31bpm). After acid quinurenic no change in MAP but there was tachycardia with a peak at 5 minutes (SS ΔHR = + 80 ± 24 bpm vs. ΔHR SAQ = + 125 ± 23 bpm). Two separate groups received microinjection of LPS into PVN and acid quinurenic (40 mM) without induction of sepsis. After the central LPS there was increase MAP and HR (ΔMAP = +12.33 ± 3.10 mm Hg and ΔHR = + 78.85 ± 14.23 bpm) after microinjection of acid quinurenic before the central LPS, animals had an attenuation in the increase in MAP and HR (ΔMAP = - 2.75 ± 2.10 mm Hg and ΔHR = - 20.84 ± 15.14 bpm). Spectral analysis showed reduced variability in sepsis and after muscimol a further decrease in this variability and also caused a decrease in LF component, after acid quinurenic none of the parameters was modified. After microinjection of LPS in animals with prior microinjection acid quinurenic there is a decrease in variability and in LF and HF components. Sepsis induced increased levels of plasma NO, after muscimol and acid quinurenic, the NO levels were also increased. After microinjection of LPS central and quinurenic acid followed by central LPS the NO demonstrate baseline levels without septicemia. Our results provide evidence that the PVN has an important role in the cardiovascular responses during septicemia