Cancer with oncogenic addiction , detection of new targets and research of mechanisms of resistance

IntroductionLa détection d’altérations moléculaires susceptibles de répondre à des thérapies ciblées ainsi que l’identification des mécanismes de résistance à ces thérapies représentent deux aspects majeurs de la médecine de précision qui ont été étudiés dans mes travaux de thèse.ArticlesMes travaux de thèses se sont d’abord focalisés sur l’étude des altérations de la voie PI3K-AKT dans la résistance aux inhibiteurs tyrosines kinase MET (ITK MET) dans les cancers bronchiques non à petites cellules porteurs d’un saut de l’exon 14 de MET (CBNPC-METex14) (article n°1). En constituant une cohorte de 65 patients, nous avons mis en évidence que des altérations de la voie PI3K (i.e mutation PIK3CA et perte de PTEN) étaient communes dans les CBNPC METex14. Nous avons observé que le taux de réponse à un ITK MET des patients porteurs d’une co-altération MET/PI3K était plus faible que dans les CBNPC-METex14 sans altération PI3K. In vitro, l’étude de lignées cellulaires mutées METex14 avec une altération de la voie PI3K a permis de confirmer la résistance aux ITK MET, surmonter par l’ajout d’un inhibiteur PI3K.Par la suite, nous nous sommes intéressés à la recherche de nouveaux biomarqueurs prédictifs de réponse aux ITK MET. Nous avons identifié un patient porteur d’un cholangiocarcinome avec une fusion CAPZA-2-MET. Ce patient, initialement réfractaire à la chimiothérapie, a reçu un ITK MET (capmatinib) permettant l’obtention d’une réponse objective. Après plusieurs mois de traitement, une progression tumorale nous a conduit à mettre en évidence l’émergence d’une mutation du domaine kinase de MET (article n°2).Enfin, nous nous sommes intéressés à la faisabilité de la recherche des mutations de résistance à d’autres thérapies ciblées, les ITK ALK, chez les patients porteurs d’un CBNPC ALK+ (article n°3). Nous avons établi une cohorte de 23 patients porteurs d’un CBNPC ALK+ traité par un ITK ALK pour lesquels une biopsie à progression était disponible. Un mécanisme de résistance a été identifié chez 9 patients (39%). Tous les patients ayant reçu un ITK ALK présumé actif sur le mécanisme de résistance détecté ont présenté une réponse de leur maladie. Ces résultats confirment l’utilité de rechercher les mécanismes de résistance afin d’orienter les choix thérapeutiquesConclusionCes travaux illustrent la pertinence d’identifier des cibles thérapeutiques nouvelles, comme les mutations METex14 ou les fusions de MET. Ils illustrent aussi les limites de cette approche avec la survenue de mécanismes de résistance primaire ou acquise, et la nécessité de les identifier pour pouvoir mieux les surmonter.IntroductionThe identification of mechanisms of resistance to targeted therapies and the detection of new predictive biomarkers of response are crucial to improving patient management. My PhD thesis work focuses on these two aspects of precision medicine.ArticlesMy thesis work explores the study of alterations in the PI3K-AKT pathway as a mechanism of resistance to MET tyrosine kinase inhibitors (MET TKI) in non-small cell lung cancers (NSCLC) with MET exon 14 skipping mutation (NSCLC-METex14) (Article #1). We reviewed clinical data from 65 patients with METex14 NSCLC, assessing PI3K pathway alterations. We observed that PI3K pathway alterations (i.e., PIK3CA mutation and loss of PTEN expression) are common in METex14 NSCLC. We discovered that the clinical activity of MET TKI is lower in patients with METex14 NSCLC and PI3K alteration. In vitro studies of METex14 mutated cell lines with alterations in the PI3K pathway confirmed resistance to METTKI, which can be overcome by the addition of a PI3K inhibitor.Subsequently, we focused on research for new predictive biomarkers of response to MET TKI. We examined a cholangiocarcinoma patient with a CAPZA-2-MET fusion and observed that MET fusion is associated with a response to the MET TKI capmatinib. We also found the emergence of a MET kinase mutation (D1228N) as a potential resistance mechanism to first generation MET TKI (Article #2).Finally, we investigated the feasibility and relevance of detection of mechanisms of resistance to ALK inhibitors in ALK-rearranged NSCLC. We reviewed clinical data from 23 patients with advanced ALK-rearranged NSCLC who had undergone at least one repeat biopsy at progression during an ALK TKI treatment. A resistance mechanism was identified in 9 of the 23 patients (39%). All patients who received a TKI presumed to act on the detected ALK mutant achieved disease control. These results confirm that the detection of mechanism of resistance is suitable for routine practice and can help select the best treatment for patients.ConclusionsThis work illustrates the relevance of identifying new therapeutic targets, such as METex14 mutations or MET fusions. It also illustrates the limitations of this strategy with the emergence of primary or acquired mechanisms of resistance, and the necessity to identify them in order to overcome them