Photosensibilisateurs porphyriniques pour la PDT par excitation mono- et bi-photonique et pour la théranostique

The aim of this thesis was to synthesize, characterize and evaluate the efficiency of new photosensitizers (PS) for Photodynamic Therapy (PDT) activated by a one- or two-photon absorption. Theses PSs are composed of π-extended porphyrins linked to imaging probes, targeting moieties or nanoparticles to improve the treatment efficiency. A PS was linked to two Gd(III) complexes to form a molecular theranostic agent allowing the monitoring of the PDT outcome by Magnetic Resonance Imaging (MRI). This molecular theranostic agent retains the good photophysical properties of the PS and its high relaxivity allows the imaging at a lower concentration than the commercial contrast agents. In order to increase the selectivity towards cancer cells a PS was linked to folic acid or biotin, two targeting compounds. The increase of the phototoxicity towards HeLa cells of these two targeted PSs compared to a non-targeted PS reveals the potential for one- and two-photon PDT. Finally, several PSs have been linked to cubosomes to increase the biodistribution and their phototoxicity has been investigated. This study shows for the first time that cubosomes can be used as a formulation for PSs.L’objectif de cette thèse a été de synthétiser, caractériser et évaluer l’efficacité de photosensibilisateurs (PS) activables par excitation mono- et bi-photonique pour la thérapie photodynamique (PDT). Les PSs sont des dérivés de porphyrines qui ont été associés à différents composés incluants des sondes d’imagerie, des vecteurs, ou des nanoparticules, dans le but d’améliorer l’efficacité du traitement. Un PS a ainsi été relié à deux complexes de Gd(III) pour former un agent moléculaire théranostique afin de pouvoir suivre l’évolution de la PDT par imagerie par résonance magnétique (IRM). Cet agent théranostique conserve les bonnes propriétés photophysiques du PS et sa relaxivité remarquable permet l’imagerie à des concentrations plus faibles que les agents de contraste commerciaux. L’association d’un PS avec un vecteur, l’acide folique ou la biotine, a permis d’augmenter la sélectivité envers les cellules cancéreuses. L’augmentation de la phototoxicité envers des cellules HeLa pour ces deux PSs par rapport au PS non vectorisé montre le potentiel de ces deux PSs vectorisés pour la PDT par excitation mono et bi-photonique. Enfin, plusieurs PS ont été liés ou incorporés dans des cubosomes pour améliorer leur biodistribution et leurs phototoxicités ont été étudiées. Ces études montrent pour la première fois la possibilité d’utiliser des cubosomes comme formulation pour les PSs