Conception de nanomédicaments photostimulables à base de lipides et porphyrines ou de conjugués lipide-porphyrine pour la libération contrôlée de substances actives

The aim of this work was to develop an innovative stimulus-responsive delivery system. Based on lipid vesicles, it allows the controlled release, by light, of a hydrophilic anti-cancer substance encapsulated in their aqueous core. Once illuminated, porphyrin molecules inserted into the lipidic bilayer, generate singlet oxygen which oxidizes the unsaturated acyl chains of the phospholipids. This induces an increase in the permeability of the liposomes and the release of their cargo. We first made a selection of phospholipids and porphyrins to build the system. Our experimental study could be correlated with results of molecular dynamics simulations. The whole work highlighted the importance of the depth of insertion of porphyrin into the lipid bilayer and its proximity to the double bond of phospholipids. But it also showed the limits of this system. We then developed two new molecules, derived from natural phospholipids, to which pheophorbide a was coupled. The conjugates were able to form self-assembled vesicles but were unstable and quickly aggregated. We therefore associated these conjugates with classical lipids (DSPC, cholesterol) and analyzed the properties of these mixtures. We highlighted photothermal properties of the designed systems, capable of inducing a temperature rise of 14 °C. The generation of heat, responsible for a greater fluidity of the lipid bilayer, subsequently promoted the encapsulated cargo release. Finally, the two synthesized conjugates showed a phototoxic activity (PDT), with selectivity towards esophageal cancer cells. These new molecules therefore offer many opportunities for the development of multimodal, bio-inspired and biodegradable systems, for the delivery of a drug under the effect of light.L’objectif des travaux de cette thèse était de développer un système de délivrance stimulus-sensible innovant. Basé sur des vésicules lipidiques, il permet la libération d’une substance anti-cancéreuse hydrophile encapsulée dans leur cœur aqueux, sous l’effet de la lumière. Des porphyrines, incorporées dans leur bicouche, permettent, une fois illuminées, de générer de l’oxygène singulet qui oxyde les chaînes acyl insaturées des phospholipides. Cela induit une augmentation de la perméabilité des liposomes et permet la libération de leur cargo. Nous avons, dans un premier temps, effectué une sélection de phospholipides et de porphyrines permettant de construire le système. Les résultats expérimentaux ont pu être corrélés à une étude de simulation de dynamique moléculaire. L’ensemble a mis en exergue l’importance de la profondeur d’insertion de la porphyrine dans la bicouche lipidique et de sa proximité avec la double-liaison des phospholipides. Mais il a aussi montré les limites de ce système. Nous avons alors développé deux nouvelles molécules, dérivées de phospholipides naturels auxquels a été couplée la pheophorbide a. Malgré leur possible autoassemblage sous la forme de vésicules, ces derniers n’étaient pas stables et s’agrégeaient rapidement. Nous avons donc associé ces conjugués à des lipides classiques (DSPC, cholestérol) et analysé les propriétés des mélanges obtenus. Les propriétés photothermiques des systèmes conçus ont été confirmées, capables d’induire une élévation en température de 14°C. La chaleur générée, responsable d’une plus grande fluidité de la bicouche lipidique, a permis de favoriser la libération du cargo. Enfin, les deux conjugués synthétisés ont montré eux-mêmes une activité phototoxique (PDT), additionnée d’une sélectivité vis-à-vis de cellules du cancer de l’œsophage. Ces nouvelles molécules offrent donc de nombreuses opportunités pour le développement de systèmes multimodaux, bio-inspirés et biodégradables, pour la délivrance d’un médicament sous l’effet de la lumière