The role of Grb2 in HER2-mediates tumourigenesis

Grb2, an adaptor protein, is ubiquitously expressed and is involved in mediating a multitude of cellular processes in various body tissues such as development and tumourigenesis. Grb2 binds to proteins via its Src-homology domains and by doing so brings them in proximity of each other. In breast tissue, Grb2 can recruit SOS and Gab1 to the plasma membrane by binding to a specific phosphorylated tyrosine residue of HER2, a member of the epidermal growth factor receptor family. HER2 is overexpressed and activated in 20-30% of human breast cancers and correlates with poor patient prognosis. In transgenic mouse models, activated Neu, a rat analog of HER2, has shown the ability to induce mammary tumours. Given that Grb2 is a link between HER2 and tumourigenic signaling pathways, the goal of the current study was to investigate how loss of Grb2 expression affects mammary gland development and mammary tumourigenesis using a conditional Grb2 mouse model. Differences in protein expression, ductal outgrowth, delay in tumour onset, metastasis to the lung were some of the measurements taken to evaluate the role of Grb2. Also, parallel in-vivo experiments were conducted by using shRNA construct targeted to Grb2 in mammary gland tumour-derived cell lines. As expected, it was uncovered that Grb2 is required for normal mammary gland development and mammary tumour initiation in a HER2-induced mammary tumour mouse model but its mechanism of action has yet to be elucidated.Growth factor receptor bound protein 2(Grb2) est une protéine adaptatrice, exprimée demanière ubiquitaire, qui joue un rôle important dans une multitude de processus cellulaires tels que le développement mammaire et la genèse de tumeurs mammaires. Grb2 regroupe diverses protéines grâce à ses domaines d'homologie Src afin de permettre leur interaction. Dans les tissues mammaires, Grb2 peut recruter SOS et Gab1 à la membrane plasmique en se liant à une tyrosine spécifique, phosphorylée et localisée sur HER2, un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. HER2 est sur exprimé et activé dans 20-30% des cancers du sein et est lié à un mauvais pronostic chez le patient. Plusieurs études effectuées à partir de modèles de souris transgéniques, ont démontrées la capacité d'ErbB2, l'analogue d'HER2 chez la souris, à induire des tumeurs mammaires. L'objectif de ma recherche est d'étudier les conséquences de l'ablation fonctionnelle et spécifique de Grb2. Un modèle de souris avec un knock-out spécifique de Grb2 au niveau des glandes mammaires permet d'étudier le rôle distinctif de la protéine dans le cadre de la genèse des tumeurs mammaires. Les différences au niveau de l'expression protéique de Grb2, la longueur des canaux lactifères, le délai au niveau de l'apparition de tumeurs et les métastases aux poumons détectés chez l'animal représentent quelques-uns des paramètres évalués afin de déterminer l'importance de Grb2 dans le développement des tumeurs mammaires. Parallèlement, des expériences in vitro tel l'utilisation de constructions shRNA ciblant l'ARN messager de Grb2 introduits dans une lignée cellulaire dérivée d'une tumeur de la glande mammaire, permettent d'élaborer sur le rôle de la protéine d'intérêt dans le développement des tumeurs mammaires