Histone deacetylase regulation by LKB1 and PKA signaling pathways

In humans, there are 18 known histone deacetylases (HDACs) that can be divided into four classes, with HDAC4, 5, 7 and 9 forming the class IIa subgroup. These four deacetylases are signal-responsive transcriptional co-repressors involved in a wide variety of physiological and pathological processes. In response to a spectrum of extracellular signals, class IIa HDACs become phosphorylated on three or four conserved serine residues, creating specific binding sites for 14-3-3 chaperone proteins and inducing deacetylase nuclear export and derepression of target genes. The goal of my thesis project was to identify regulatory mechanisms underlying class IIa HDAC nucleocytoplasmic trafficking. Following a literature review in Chapter I are two sets of novel findings from my thesis project. In Chapter II, I identify the salt-inducible kinases, SIK2 and SIK3 as novel class IIa HDAC kinases that induce the nuclear export of these deacetylases. I also demonstrate that SIK2/3-mediated HDAC export is stimulated by liver kinase B1 (LKB1, a major tumour suppressor for lung and other cancers) and inhibited by protein kinase A (PKA). In Chapter III, I demonstrate that PKA can also prevent nuclear export of HDAC4, 5, and 9 independent of SIK2/3 inhibition. PKA achieves this by controlling a novel phosphorylation event that is unique to these three deacetylases but absent from HDAC7. Due to the pervasive roles of LKB1, PKA, and class IIa HDACs in health and disease, these findings may lead to a better understanding of the etiology of various maladies and point to novel targets for therapeutic intervention in the future.Chez l'homme, la famille d'enzymes histone déacétylase (HDAC) compte 18 membres. Ces protéines peuvent être répartis en quatre classes; dont la classe IIa est composée d'HDAC4, 5, 7 et 9. Les membres de cette classe agissent comme corépresseur de la transcription et interviennent dans une grande variété de processus physiologiques et pathologiques. En réponse à une gamme copieuse de signaux extracellulaire, les HDAC de la classe IIa sont phosphorylées sur trois ou quatre résidus sérine conservés. Cet événement crée des sites de liaison spécifiques pour les protéines 14-3-3, qui agissent comme chaperon et induisent l'exportation nucléaire des HDAC. De ce fait, la relocalisation des HDAC, anéantit la répression d'expression de gènes cibles. Le but de mon projet de thèse était d'identifier les mécanismes sous-jacents qui règlent la localisation nucléocytoplasmique de la classe IIa d'HDAC. Suite à une revue de la littérature scientifique au chapitre I, deux séries de résultats parvenant de mon projet de recherche sont présentées. Dans le chapitre II, j'identifie les protéines salt-inductible kinase, SIK2 et SIK3, comme étant kinases d'HDAC de la classe IIa qui induisent l'exportation nucléaire de ceux-ci. Je démontre ainsi que cette exportation est stimulée par liver kinase B1 (LKB1, un suppresseur de tumeur impliqué dans la pathologie de plusieurs cancers) et inhibée par la protéine kinase A (PKA). Dans le chapitre III, je démontre que la PKA peut également empêcher l'exportation nucléaire de HDAC4, 5 et 9 indépendamment de SIK2/3. PKA atteint cet objectif en dirigeant un événement de phosphorylation unique au déacétylases de la classe IIa, autres que HDAC7. En effet, puisque LKB1, PKA, et les HDAC de la classe IIa jouent un rôle omniprésent en matière de santé, ces résultats pourraient conduire à une meilleure compréhension de l'étiologie de diverses maladies et engendrer des nouvelles cibles thérapeutiques