Impact of particular Cardiovascular Risk Factors and their combination on Carotid-Intima-Media-Thickness (CIMT) and Development of Reference Values among Healthy Adults – Findings from the STAAB cohort study

Primary prevention in cardiovascular diseases is becoming more and more important as they are still the number one cause of morbidity and mortality in industrialized countries. Many cardiovascular events may even occur in clinically asymptomatic patients. The atherosclerosis as underlying pathogenesis is increasingly well understood and risk factors with a harmful influence are identified. However, by measuring the carotid-intima-media-thickness (CIMT) via B-mode ultrasound there is a widely accepted, safe, noninvasive, sensitive and reproducible technique to assess subclinical vascular diseases. The CIMT is established as a surrogate marker for atherosclerosis and its increase is associated with the presence of cardiovascular risk factors. The basic prerequisite for further risk stratification, according to the level of arteriosclerosis represented by the CIMT, is to define gender-, age- and region-specific reference values. The latest version of the international guidelines for cardiovascular risk prediction do no longer recommend the use of CIMT for cardiovascular risk prediction in the general population. This may be attributed to the fact, that the experts refer to studies in which only the measurement of a single segment was considered. Thus the aim of the present study was to assess a potential segment-specific impact of particular cardiovascular risk factors on the CIMT. Furthermore the goal was to evaluate the relevance of the existing models for risk prediction and to discuss the current recommendations for the use of CIMT. Additionally, reference values were developed from data of a representative group of the general population of Würzburg and the reproducibility of the data collection was examined. Subjects derived from the population-based STAAB (Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression) cohort study, that included people of the general population of Würzburg aged 30 to 79 years [12]. CIMT was measured on the far wall of both sides in three different predefined locations: common carotid artery (CCA), bulb, and internal carotid artery (ICA). Diabetes, dyslipidemia, hypertension, smoking and obesity were considered as risk factors. In multivariable logistic regression analysis, odds ratios of risk factors per location were estimated for the endpoint of individual age- and sex-adjusted 75th percentile of CIMT. These thresholds were derived from the standard values of the general population. An apparently healthy subpopulation was formed to generate these reference values, which consists only of people that did not exhibit any of the above mentioned risk factors or manifest cardiovascular diseases. 2492 subjects were included in the analysis. Segment-specific CIMT was highest in the bulb, followed by CCA, and lowest in the ICA. The reproducibility between the investigators was overall weaker than in comparable studies, therefore a potential improvement of the training protocol for inexperienced persons was assumed. Moreover, the results of the reproducibility analysis illustrate the need for a standardized, internationally recognized protocol for the training of CIMT investigators and an exact measurement protocol. The reference values of the apparently healthy population were consistent with values from other authors collected in a comparable way and formed the basis for further investigations. CIMT increases with age and independently with the number of risk factors. Dyslipidemia, hypertension, and smoking were associated with higher CIMT, but diabetes and obesity were not (OR (95% CI) between 1.28 (0.98 - 1.65), ACC, and 1.86 (1.53 - 2.27), bulb). We observed no segment-specific association between the three different locations and risk factors, except for a possible interaction between smoking and ICA. As no segment-specific association between cardiovascular risk factors and CIMT became evident, one simple measurement of one location may suffice to assess the cardiovascular risk of an individual. In addition, the identified risk factors are reflected in the current models for risk prediction and prevention, so that the added value of the use of CIMT in the general population loses importance.Kardiovaskuläre Erkrankungen sind unverändert die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den Industrienationen [1]. Die Risikoprädiktion und -prävention dieser Erkrankungen ist von großer Bedeutung, unter anderem deswegen weil primäre Ereignisse bei bis dato asymptomatischen Personen auftreten können [2]. Die zugrundeliegende Pathogenese, die Arteriosklerose, ist immer besser erforscht und zugleich sind Risikofaktoren identifiziert, die einen schädlichen Einfluss haben [3, 4]. Durch die Messung der Karotis-Intima-Media-Dicke (Carotid-Intima-Media-Thickness, CIMT) mittels B-Mode Ultraschall steht eine weit verbreitete, sichere und anerkannte Methode zur Verfügung, mit der bereits subklinische Formen der Arteriosklerose erfasst werden können [5]. Die CIMT ist als Surrogatparameter für eine generalisierte Arteriosklerose im gesamten Gefäßsystem etabliert und ihre Zunahme wird mit dem Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert [6-8]. In der Risikoprädiktion mit Hilfe der CIMT bilden geschlechts-, alters- und regionalspezifische Normwerte die Basis [5]. Die aktuellen internationalen Leitlinien empfehlen in ihren neusten Fassungen, nicht mehr die CIMT zur kardiovaskulären Risikoprädiktion in der Allgemeinbevölkerung einzusetzen [1, 9]. Die Experten berufen sich auf Studien, in denen lediglich ein singuläres Messsegment betrachtet wurde [1, 9-11]. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluss spezifischer kardiovaskulärer Risikofaktoren auf die verschiedenen Segmente der A. carotis zu erfassen und – davon ausgehend – den Stellenwert der vorhandenen Modelle zur Risikoprädiktion zu evaluieren. Des Weiteren wurden Normwerte aus einer repräsentativen Gruppe der Würzburger Allgemeinbevölkerung gebildet und die Reproduzierbarkeit der Ultraschalluntersuchung im Bereich der Halsschlagader überprüft. Den Berechnungen liegen Daten der STAAB-Kohortenstudie (Häufigkeit und Einflussfaktoren auf frühe STAdien A und B der Herzinsuffizienz in der Bevölkerung) zugrunde, einer große Bevölkerungsstudie, die seit 2015 Daten der Würzburger Bevölkerung erhebt [12]. Es wurden Probanden zwischen mit einem Alter zwischen 30 und 79 Jahren eingeschlossen. Die CIMT wurde auf beiden Seiten des Halses auf der schallkopffernen Seite an drei vorab definierten Lokalisationen des Gefäßes, der A. carotis communis (ACC), dem Bulbus und der A. carotis interna (ACI), vermessen. Es wurden die fünf Risikofaktoren Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypertonie, Rauchen und Übergewicht berücksichtigt. Mittels einer logistischen Regression wurde der spezifische Einfluss dieser Faktoren auf die individuelle, alters- und geschlechtsbasierte 75. Perzentile der CIMT in den einzelnen Lokalisationen betrachtet. Diese Grenzwerte stammten aus den eigens erstellten Normwerten für die Allgemeinbevölkerung. Es wurde eine „gesunde“ Subpopulation zur Erstellung dieser Normwerte gebildet, die keine der oben genannten Risikofaktoren sowie keine manifesten kardiovaskulären Erkrankungen aufwiesen. Die Auswertung umfasste die Daten von insgesamt 2492 Probanden. Die segmentspezifische CIMT war am größten im Bereich Bulbus, gefolgt von der ACC und der ACI. Männer hatten höhere Wanddickenwerte und mehr Risikofaktoren als Frauen. Die Reproduzierbarkeit zwischen den einzelnen Untersuchern war insgesamt moderat bis stark. Im Vergleich zu anderen Studien zeigte sich jedoch insgesamt eine schwächere Übereinstimmung, so dass von einer potentiellen Verbesserung des Schulungsprotokolls für unerfahrene Personen ausgegangen wird. Die Ergebnisse der Reproduzierbarkeitsanalyse verdeutlichen den Bedarf eines standardisierten, international anerkannten Protokolls zur Schulung von Untersuchern der CIMT und eines exakten Messprotokolls [5, 13]. Die erhobenen Normwerte der „Gesunden“ zeigten eine Konsistenz mit verschiedenen, auf vergleichbare Weise erhobenen Werten und bildeten die Basis für die weiteren Untersuchungen. Die CIMT nahm mit dem Alter und – unabhängig davon – ebenfalls mit der Anzahl an Risikofaktoren zu. Die Faktoren Dyslipidämie, Rauchen und Hypertonie hatten einen statistisch signifikanten Einfluss für das Überschreiten des Grenzwertes der 75. Perzentile (OR (95 % KI) zwischen 1,28 (0,98 – 1,65), ACC, und 1,86 (1,53 – 2,27), Bulbus) [14]. Die Faktoren Diabetes mellitus und Übergewicht zeigten im verwendeten Modell keinen Effekt auf die CIMT. Insgesamt konnte, bis auf eine mögliche Interaktion zwischen dem Risikofaktor Rauchen und der ACI, kein segmentspezifischer Effekt beobachtet werden [14]. Daraus resultierend wurde die Hypothese aufgestellt, dass zur Erfassung des kardiovaskulären Risikos einer Person die Messung eines singulären Segments möglicherweise ausreicht [14]. Dies stärkt die neusten Empfehlungen der Leitlinien, die sich auf Studien berufen, welche eben nur ein Segment betrachteten. Die identifizierten Risikofaktoren spiegeln sich darüber hinaus in den gängigen Modellen zur Risikoprädiktion und -prävention wider. Demnach gerät der Einsatz der CIMT zur Bestimmung des individuellen Risikos von Personen der Allgemeinbevölkerung in den Hintergrund [15]