CA1 피라미드 세포의 수상돌기에서 대사성 글루탐산 수용체에 의한 지속성 Na+ 전류이 조절

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과, 2019. 2. 호원경.피라미드 세포의 수상돌기에 존재하는 나트륨 채널은 시냅스 신호 를 증폭시켜 활동전위의 발생을 촉진시킨다고 알려져 있다. 그러나 수상돌기 나트륨 채널이 조절되는 기작은 거의 알려져 있지 않다. 본 저자는 이번 연구에서 , 해마 흥분성 시냅스 신호를 CA1 피라미 드 신경세포 (CA1-PNs) 의 근거리 수상돌기에 줄 때, 수상돌기의 흥분성이 일시적으로 증가하는 새로운 종류의 단기 시냅스 가소성 에 대해서 보고한다. 고빈도 자극 (HFS) 을 Schaffer collateral (SC) 경로에 줄 때, CA1-PNs의 수상돌기에서 대사성 글루탐산 수용체5 (mGluR5) 의존적인 칼슘 신호전달이 활성화되고, 칼모둘린 신호전 달경로를 거쳐서 Nav1.6 채널과 관련된 지속 나트륨 전류 (INa,P) 를 증가시킨다. HFS에 의한 수상돌기 INa,P 증가를 통해 흥분성 시냅스 후 전위 (EPSP) 가 일시적으로 증가하는데, 이러한 현상은 HFS를 근거리 수상돌기에 줄 때 뿐 아니라 원거리 수상돌기 에 줄 때에도 관찰된다. 이 때, 활동전위 역치 가 감소되어 활동전위 발생빈도가 증가하고, 활동전위 발생 속도가 증가하며 , 활동전위 발생의 정확도 와 발생시기도 단축된다. 종합적으로, 본 저자는 수상돌기의 INa,P가 활동 의 존적 으로 수지상 집적화를 조절하고, 또한 신경세포의 출력 을 조절하는데 관여 하는 새로운 타겟임을 발견했다. 한편, 생리자극 과 동일한 정도의 고빈도 자극을 CA1-CA3 시냅스에 줄 때에도 mGluR5이 활성화 되는데, 이 때 mGluR5에 의해 증가한 CA1- PNs 수상돌기의 INa,P는 해마의 place field 형성 을 이해하는데 중요 한 단서가 될 수 있다.Dendritic Na+ channels in pyramidal neurons are known to amplify synaptic signals, thereby facilitating action potential (AP) generation. However, the mechanisms that modulate dendritic Na+ channels have remained largely uncharacterized. Here, I report a new form of short-term plasticity in which proximal excitatory synaptic inputs to hippocampal CA1 pyramidal neurons (CA1-PNs) transiently elevate dendritic excitability. High-frequency stimulations (HFS) to the Schaffer collateral (SC) pathway activate mGluR5- dependent Ca2+ signaling in the apical dendrites, which, with calmodulin, upregulates specifically Nav1.6 channel-mediated persistent Na+ currents (INa,P) in the dendrites. This HFS-induced increase in dendritic INa,P results in transient increases in the amplitude of excitatory postsynaptic potentials induced by both proximal SC and distal perforant path stimulation, leading to the enhanced probability of AP firing associated with decreased AP thresholds, as well as, leading to increasing firing rate and advancement of spike timing with an improvement of temporal precision. Taken together, my study identifies dendritic INa,P as a novel target for mediating activity-dependent modulation of dendritic integration and neuronal output. As mGluR5 activation is induced by physiologically plausible brief high-frequency stimulation at CA3-CA1 synapses, my results also suggest that mGluR5-induced enhancement of dendritic INa,P in CA1 -PNs may therefore provide important implications for our understanding about place field formation in the hippocampus.Abstract .................................................................................................. i Contents................................................................................................ iii List of figures ....................................................................................... iv List of abbreviations ............................................................................ vi Introduction .......................................................................................... 1 Material and Methods .......................................................................... 5 Results.................................................................................................. 10 Discussion ............................................................................................ 57 References............................................................................................ 71 Abstract in Korean ............................................................................. 81Docto