Nietypowa rola jądrowej oksygenazy hemowej- 1 w oporności szpiczaka mnogiego na terapię bortezomibem

Bortezomib to pierwszy inhibitor proteasomu 26S, który został zastosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Szpiczak mnogi jest chorobą nowotworową polegającą na proliferacji atypowych plazmocytów oraz charakteryzującą się złożoną niestabilnością genomu. Pomimo niewątpliwych postępów w zakresie leczenia tej choroby dzięki użyciu bortezomibu, szpiczak pozostaje chorobą nieuleczalną. Warto podkreślić, że niemal jedna trzecia pacjentów chora na szpiczaka mnogiego nie reaguje na chemioterapię bortezomibem a część pacjentów rozwija oporność w trakcie leczenia.Celem pracy było zbadanie roli oksygenazy hemowej-1 (HO-1) w śmierci komórek szpiczaka mnogiego indukowanej bortezomibem oraz potencjalnej roli tego enzymu w oporności na leczenie.Podobnie jak we wcześniej opublikowanych pracach badawczych wykazano, że bortezomib indukuje śmierć komórek szpiczaka na drodze apoptozy. Niemniej jednak, część komórek nie jest wrażliwa na działanie chemioterapii. Ponadto, w pracy zostało potwierdzone, że bortezomib indukuje ekspresję HO-1. Co ważne, zwiększona ekspresja HO-1 była odpowiedzią na stres komórkowy. Ekspozycja komórek nowotworowych na działanie bortezomibu wykazała, że w komórkach niewrażliwych na jego działanie, HO-1 jest transportowana do jądra komórkowego. Odwrócenie tego efektu, czyli zahamowanie translokacji HO-1 uwrażliwiło komórki na działanie bortezomibu, prawdopodobnie poprzez wpływ na niestabilność genetyczną komórek nowotworowych. Podsumowując, otrzymane wyniki wskazują na to, że HO-1 odgrywa ważną rolę w oporności szpiczaka mnogiego na leczenie bortezomibem. Przyszłe badania skupiające się na określeniu mechanizmu odpowiadającego za ten efekt, mogą przyczynić się do rozwoju nowych terapii.Bortezomib is a reversible inhibitor of the 26S proteasome used for the treatment of multiple myeloma (MM), a malignant plasma cell disorder characterized by complex genomic instability. Despite bortezomib has displayed significant clinical benefit either alone or as a part of combination therapy, myeloma remains an incurable disease. Noteworthy, nearly a third of the patients with MM never respond to treatment with bortezomib and other patients often develop resistance to therapy.The aim of this study was to investigate the role of heme oxygenase-1 (HO-1) in bortezomib-induced cell death and the possible implication of this enzyme in the development of resistance to bortezomib treatment. Similarly to previously published studies, it was demonstrated that bortezomib cause cell death through apoptosis. However, some cells remained resistant to the treatment. Furthermore, it was confirmed that bortezomib increase expression of HO-1. Remarkably, it was observed that expression of HO-1 was induced via endoplasmic reticulum stress (ER stress). In addition, it was demonstrated that in resistant cells HO-1 translocates to nucleus where might play non-canonical protein role. Interestingly, inhibition of HO-1 translocation moderately sensitized cells to bortezomib probably by affecting genomic instability, as measured by micronuclei test.In conclusions, the present study demonstrated for the first time that translocation of HO-1 to nucleus may play a critical role in myeloma cells resistant to bortezomib treatment. Thus, further research investigating the mechanism underlying such effect may contribute to the development of novel drugs for therapy of multiple myeloma