The pipecolic linker - a new handle for the synthesis of new serotonin receptors ligands on solid phase

Prezentowana praca obejmuje dwie główne części. Pierwszą jest wstęp, w którym nakreślono podstawowe zagadnienia dotyczące receptorów serotoninowych typu 6, ich roli w psychiatrycznych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego takich jak schizofrenia, lęk i depresja, oraz w chorobie Alzheimera i otyłości. Kolejno, dokonano charakterystyki ligandów receptora 5-HT6, o cechach agonistów i antagonistów, oraz zaprezentowano związki będące przedmiotem badań klinicznych.W części doświadczalnej niniejszej pracy opisano syntezę zaprojektowanych serii związków, jako potencjalnych ligandów receptora 5-HT6. Związki uzyskano realizując syntezę na nośniku polimerowym zaopatrzonym w linker pipekolowy – nowe narzędzia do syntezy związków organicznych na fazach stałych. Pierwszą grupę (12 związków) stanowiły amidowe pochodne N-sufamoiloaminokwasów, natomiast drugą (14 związków), analogi kwasu 2-arylo-pirolo-3-karboksylowego i amin alicyklicznych, modyfikowane fragmentami arylosulfonowymi.Realizując zamierzony cel, w pierwszym etapie przygotowano linker pipekolowy na żywicy aminometylopolistyrenowej. Następnie, w wyniku wieloetapowych syntez, stosując m.in. w reakcji amidowania nowoczesne czynniki aktywujące – HATU i COMU oraz strategię manewrowania grupami protekcyjnymi, otrzymano zaplanowane połączenia. Związki oczyszczono metodą wysokosprawnej preparatywnej chromatografii cieczowej, a struktury w sposób niepodważalny potwierdzono analizą widm LC/MS oraz magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR i 13C NMR).Produkty finalne przekazano do Zakładu Chemii Leków Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, celem wykonania testów biologicznych określających ich powinowactwo do receptorów serotoninowych typu 6.The present work is consisted of two main parts. In the introduction, the basic concepts of 5-HT6 receptors, their role in psychiatric disorders of the central nervous system such as schizophrenia, anxiety, and depression, as well as Alzheimer's disease and obesity were outlined. Subsequently, the 5-HT6 receptor agonsits and antagonists, followed by the compounds being currently under clinical trials,were described.The aim of the study was the synthesis of two, designed series of compounds, as potential 5-HT6 receptor ligands. The compounds were synthesized according to the multi-step solid-supported methodology using the pipecolic linker (a new handle for the synthesis of organic compounds on solid phase). The first group (12 compounds) consisted in amide derivatives of N-sufamoiloaminoacids, while the second (14 compounds) were classified as arylsulfonamide analogs of 2-aryl-pyrrole-3-carboxylic acid amides.In the first stage, the pipecolic linker was synthetized on aminomethylpolystyrene resin. Then, using a modern activating agents such as HATU and COMU designed molecules were synthesized in a multistage reactions.The final products were purified using high performance preparative chromatography, and the chemical structures were confirmed using LC/MS and nuclear magnetic resonance (1H NMR and 13C NMR).All the synthesized designed compounds were submitted to the Department of Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences for evaluation for their affinity for 5-HT6 receptors