Synthesis of N-sustituted 4- piperazinindole derivatives as potential 5-HT6 receptor ligands and butyrylcholinesterase inhibitors.

We wstępie do niniejszej pracy zawarto informacje dotyczące budowy oraz funkcji receptora 5 - HT6, który w ostatnich latach stał się potencjalnym celem farmakologicznym w procesie poszukiwania nowych leków o działaniu prokognitywnym, przeciwlękowym, przeciwdepresyjnym oraz anorektycznym. W pierwszym rozdziale opisano wpływ ligandów receptora 5-HT6 na działanie neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oraz znaczenie kliniczne antagonistów 5-HT6. Szczególną uwagę poświęcono efektom wywieranym przez te ligandy w zakresie poprawy funkcji kognitywnych, działania przeciwdepresyjnego oraz anorektycznego. Dalszą część wprowadzenia poświęcono przeglądowi antagonistów receptora 5-HT6 z uwzględnieniem związków biorących udział w badaniach klinicznych. Podział antagonistów 5-HT6 został dokonany w oparciu o budowę chemiczną. W ramach projektu badawczego „Nowy kierunek poszukiwania skutecznej terapii choroby Alzheimera – synteza i właściwości nowych ligandów wielofunkcyjnych hamujących aktywność cholinoesterazy blokujących receptory 5-HT6”, badania prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJCM wykazały iż, N1-pochodne 4-piperazynoindolu posiadają wysokie powinowactwo do receptora 5-HT6 i umiarkowaną zdolność do selektywnego blokowania butyrylocholinoesterazy (BuChE). W celu zwiększenia interakcji z peryferyjnym miejscem BuChE i tym samym zwiększenia aktywności względem tego enzymu, zachowując jednocześnie powinowactwo do receptora 5-HT6, zaprojektowano a następnie zsyntetyzowano serię ftalimidowych N1-pochodnych 4-piperazynoindolu. W części chemicznej opisano poszczególne etapy syntezy 12 ftalimidowych pochodnych 4-(piperazyno-1-ylo)-1H-indolu. Otrzymane związki końcowe (59-70) poddano badaniu inhibicji acetylocholinoesterazy oraz butyrylocholinoesterazy w spektrofotometrycznym teście Ellmana. Największą aktywność wykazały związki (59) oraz (65) stanowiące odpowiednio pochodne 1-benzylo-4-(piperazyn-1-ylo)-1H-indolu oraz 1-(3-chlorobenzylo)-4-(piperazyn-1-ylo)-1H-indolu połączone łańcuchem propylowym z ugrupowaniem ftalimidowym. Względna aktywność wobec AChE wynosiła 9.48% dla związku (59) oraz 6.08% dla związku (65). W przypadku butyrylocholinoesterazy aktywność utrzymywała się na poziomie 62.22% (59) i 62.06% (65). Powinowactwo struktur końcowych (59-70) względem receptora 5-HT6 określono metodą radioreceptorową. Najwyższe powinowactwo wykazały struktury (65) Ki=41,8 nM oraz (66) Ki=27,2 nM.The introduction to this thesis contains information about the structure and function of the 5-HT6 receptor, which has become a potential pharmacological target in the searching for new procognitive, anxiolytic, antidepressant and antiobesity drugs in recent years. The first chapter describes the influence of 5-HT6 receptor ligands in the action in the central nervous system neurotransmitters and the clinical significance of 5-HT6 antagonists. Particular attention was paid to the effects exerted by these ligands in improving cognitive, antidepressant and antiobesity function. The next part of the introduction is dedicated to revision of 5-HT6 antagonists, including compounds that take part in clinical trials. The division of 5-HT6 receptor antagonists is based on chemical structure."New direction seeking effective treatment of Alzheimer's disease - synthesis and properties of new multifunctional ligands that inhibit cholinesterase and block 5-HT6 receptors", project research conducted in the Department of Pharmaceutical Chemistry JUCM showed that N1-4-piperazinindole derivatives have a high affinity for the receptor 5-HT6 and moderate ability to selectively block the butyrylcholinesterase (BuChE). In order to increase the interaction with peripheral place of BuChE and thereby increase the relative activity towards the enzyme while maintaining affinity for the 5-HT6 receptor, a series of N1-phthalimide derivatives of 4-piperazynoindole was designed and then synthesized.The chemical section describes the consecutive steps of chemical synthesis of 12 phthalimide derivatives of 4 - (piperazin-1-yl)-1H-indole. The final compounds (59-70) were tested for inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in a spectrophotometric assay of Ellman. The most active compounds were (59) and (65), being respectively, as derivatives of 1-benzyl-4-(piperazin-1-yl)-1H-indole and 1 - (3-chlorbenzyl) -4 - (piperazin-1-yl)-1H-indole coupled to phthalimide moiety via propyl chain. The relative activity against AChE was 9.48% for compound (59) and 6.08% for compound (65). In case of butyrylcholinesterase activity remained at a level of 62.22% (59) and 62.06% (65). The affinity of the final structures (59-70) relative to 5-HT6 receptor was established using radioreceptor assay. Structure (65) and (66) showed the highest affinity: (65) Ki=41,8 nM and (66) Ki=27,2nM