Immunotoxicological effects induced by engineered nanomaterials

Engineered nanomaterials (ENM) are widely used in the industry as their unique characteristics improve competitiveness and potential for innovations in the different sectors of industry: It has been estimated that the market size of nanotechnological innovations will exceed 2 trillion euros in 2015. However, the toxicological hazard and risk assessment of different nanomaterials is far from complete. There is a concern that nanomaterials cause toxic outcomes, and more research efforts are put into hazard assessment of nanomaterials. However, the huge amount of differently modified nanomaterials poses a challenge for toxicologists who will have to develop new, quicker and cheaper, approaches for hazard and risk assessment to guarantee the human health. The human body is protected from foreign material by its immune system. The most common routes for foreign materials to enter the human body are via inhalation, digestion or dermal penetration, and these routes are protected by physical barrier. The physical barrier accompanied with phagocytosing cells are part of the innate immunity: Rapid and non-specific immune system. Phagocytosing cells scavenge foreign material in the body cavities and secrete signaling molecules to further activate other cells of immunity, such as T or B cells, to form a specific immune response. In this thesis, an immunotoxicological approach was used to compare effects of different types of ENM in the phagocytosing cells or in the disease model of atopic dermatitis. Studies performed with metal oxide nanoparticles and carbon nanotubes (CNT) showed that surface treatment or shape of nanomaterial modify their toxic properties in vitro. Mechanistical studies performed with CNT clearly demonstrated that long, rigid carbon nanotubes resemble asbestos fibers in their toxicity whereas other types of CNT showed less toxicity. In addition, the effects of either bulk-sized or nano-sized ZnO particles commonly used in cosmetics were compared in the mouse atopic dermatitis disease model. The results clearly showed that ZnO particles were able to suppress local inflammation, however, there was also an induction of systemic antibody levels. These outcomes were clearly higher if the mice skin had been treated with nano-ZnO shown also to penetrate into the deeper layers on mouse allergic skin. The results suggest that material size, shape and surface modifications are important parameters in their toxicity. Therefore the risk assessment of differently modified nanomaterials shall be performed separately despite the previously performed risk assessment of the bulk-sized form of the same material. These results also underline factors that should be taken into account in the planning of the future studies.Teollisesti tuotetut nanomateriaalit ovat laajassa käytössä eri toimialoilla, sillä niiden ainutlaatuiset ominaisuudet parantavat tuotteiden kilpailukykyä ja mahdollistavat niihin liittyviä innovaatioita: nanoteknologiaa hyödyntävien innovaatioiden markkinakoko on yli 2 biljoonaa euroa vuonna 2015. Nanomateriaalien vaarallisuuden tutkimus laahaa kuitenkin jäljessä, sillä tuhansia erilaisia nanomateriaaleja käytetään tuotannossa ilman tarkkaa tietoa niiden terveydelle haitallisista ominaisuuksista. Valtava määrä eri tavalla muunneltuja nanomateriaaleja asettaa haasteen kehittää uusia, nopeampia ja halvempia vaaranarviointimenetelmiä ihmisten terveyden turvaamiseksi. Immuunijärjestelmä on kehon puolustusjärjestelmä vieraita aineita vastaan. Yleisimmin vieraat materiaalit kulkeutuvat kehoon hengitysteitse, ruuansulatuskanavan tai ihon kautta, ja niissä onkin tehokas fyysinen suoja. Fyysinen suoja yhdessä syöjäsolujen kanssa muodostavat tärkeän osan synnynnäistä immuniteettia, nopeaa ja epäspesifistä tulehdusreaktiota. Syöjäsolut siivoavat kehon onkaloita vierasmateriaaleista ja erittävät viestinvälitysmolekyylejä, jotka aktivoivat muita tulehdusvasteen soluja muodostamaan spesifisen tulehdusvasteen. Väitöskirjassa vertailtiin erilaisien nanomateriaalien vaikutuksia syöjäsoluissa ja atooppisen ihottuman tautimallissa. Solumalleilla tehdyt tutkimukset näyttävät, että metallioksidien pintakäsittely ja hiilinanoputkien muoto vaikuttavat voimakkaasti niiden haitallisiin ominaisuuksiin. Mekanistinen solututkimus erilaisilla hiilinanoputkilla osoittaa, että ainoastaan pitkät ja jäykät hiilinanoputket muistuttivat vaaraominaisuuksiltaan asbestikuituja ehdottaen, että kaikki hiilinanoputket eivät ole yhtä haitallisia. Tutkimus kosmetiikassa käytettävien erikokoisten ZnO hiukkasten vaikutusta hiiren atooppisen ihottuman tautimallissa osoittaa, että ZnO hiukkaset alentavat paikallista tulehdusta ihossa, mutta aiheuttavat nousua veren vasta-ainetasoissa: Nanokokoiset ZnO hiukkaset tunkeutuivat syvemmälle ihoon ja niiden vaikutukset olivat suuremmat kuin mikrokokoisilla ZnO hiukkasilla. Väitöskirjassa osoitetaan, että hiukkasten koko, muoto ja pintakäsittely vaikuttavat voimakkaasti niiden vaaraominaisuuksiin. Tämä aiheuttaa sen, että eri tavoin muunneltujen nanokokoisten materiaalien aiheuttama terveysriski on arvioitava erikseen, huolimatta siitä, onko isomman hiukkaskoon riskinarviointi jo suoritettu. Tulokset auttavat myös ottamaan huomioon tekijöitä, jotka ovat tärkeitä suunniteltaessa ja toteutettaessa uusia toksisuustutkimuksia