White matter promotes oligodendrocyte-fate in glioblastoma

Glioblastoma (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre, adulte Gehirntumor mit limitierten Therapiemöglichkeiten und unausweichlichem Rezidiv. Ein Grund für diese schlechte Prognose sind Gliomastammzellen (GSZs), welche chemo- und strahlungsresistent sind. Unveröffentlichte Ergebnisse der Forschungsgruppe zeigten, dass Gliomazellen, welche die weiße Substanz invadieren, eine erhöhte Sox10 Expression aufweisen. Dies zur Annahme eines Oligodendrozyten-ähnlichen Phänotyps und folglich einer verringerten Proliferation führt. Das Ziel dieses Projekts war die Migration von GBM Zellen in die weiße Substanz und den Einfluss dieser Nische auf die Tumorzellen weiter zu charakterisieren. Weiters wurde untersucht wodurch dieser Phänotyp angetrieben wird und welche Effekte dieser auf die Tumorzellen hat. Mittels eines Nf1/Pten/p53 de novo GBM Mausmodels wurde gezeigt, dass ein erhöhter Prozentsatz an Gliomazellen in der weißen Substanz einen Oligodendrozyten- ähnlichen Phänotyp annimmt im Vergleich zu Gliomazellen in der grauen Substanz. Weiters waren Oligodendrozyten-ähnliche Tumorzellen in diesem Model weniger proliferativ. Oligodendrozyten-ähnliche Tumorzellen eines Patient-derived Xenograft Models wiesen außerdem ex vivo eine reduzierte Migrationskapazität auf. Tumorzelldifferenzierung in GBM scheint nischenabhängig zu sein, da Tumorzellen isoliert von der weißen und grauen Substanz in sekundären Xenografts Tumore mit ähnlicher Latenzzeit und Tumorphänotyp bilden. Weiters besitzen O4+ Tumorzellen die Fähigkeit ex vivo in der Anwesenheit von Wachstumsfaktoren zu dedifferenzieren. Überexpression von Sox10 reduzierte Proliferation und Migration in GSZs in vitro und induzierte Differenzierung zu O4+ Oligodendrozyten-ähnlichen Zellen in 2 von 4 Zelllinien. Da Sox10 Überexpression die Proliferation und Migration von Gliomastammzellen reduziert, ist Sox10 ein neues potentielles therapeutisches Target um Tumorprogression zu verlangsamen. Ein Proof-of-Principle Experiment mitGlioblastoma (GBM) is the most common and most aggressive primary brain tumour in adults. Therapeutic options are limited and tumours inevitably reoccur. One of the reasons for this poor prognosis is the presence of glioma stem-like cells (GSCs) which are resistant to chemo- and radiotherapy and drive tumour recurrence. Previous data of the research group showed, that glioma cells invading the white matter upregulate expression of Sox10, resulting oligodendrocyte-like differentiation and concomitant decrease in proliferation. The aim of this work was to further characterize glioblastoma invasion into the white matter. In this context we sought to characterize the tumour microenvironment of invaded regions and to investigate the mechanisms that drive the observed oligodendrocyte-like phenotype. Additionally, we investigated the effects of this phenotype on tumour cell proliferation and migration. It was shown using a genetically engineered Nf1/Pten/p53 de novo model of GBM that glioma cells infiltrating the white matter acquire an oligodendrocyte-like phenotype as compared to those within grey matter. Furthermore, oligodendrocyte-like tumour cells were shown to be less proliferative in this model. Additionally, oligodendrocyte-like GBM cells isolated from a patient-derived xenograft model were shown to be less migratory ex vivo. It appears that the differentiated phenotype of the tumour cells is niche-dependant and therefore reversible, as cells isolated from white matter or grey matter formed tumours with equal latencies and were able to recapitulate the original tumour phenotype. In support of this, O4+ tumour cells can dedifferentiate in vitro in the presence of growth factors. Characterisation of the microenvironment which Sox10+ tumour cells invade showed that these regions are characterized by a decrease of endogenous oligodendrocytes and presence of activated microglia. Sox10 overexpression in patient derived GSCs decreased cell migration and proliferation i