Role of differentiation in glioblastoma invasion

Glioblastoma (GBM) is de meest agressieve hersentumor en diffuse infiltratie in het normale hersenweefsel is een van de hoofdoorzaken van een slechte prognose, aangezien volledige chirurgische verwijdering hierdoor vrijwel onmogelijk is. Het belangrijkste doel van het in dit proefschrift beschreven onderzoek was om de mogelijke betrokkenheid van differentiatie van GBM cellen in relatie tot het invasieve gedrag van GBMte onderzoeken. Ten eerste, hebben we ontdekt dat twee belangrijke micromilieu factoren bij GBM, namelijk TGF-β en hypoxie, mesenchymale transdifferentiatie in GBM cellen kan induceren waardoor tegelijkertijd hun invasive gedrag verhoogd wordt. De transcriptiefactor ZEB1 bleek een essentiële factor te zijn bij de regulatie van dit proces. Ten tweede, is de relatie tussen de differentiatie toestand van GBM cellen en hun invasieve gedrag onderzocht. We vonden dat gedifferentieerde GBM cellen een sterker invasief gedrag vertoonde dan ongedifferentieerde GBM (stam) cellen. Verder toonden we aan dat gedifferentieerde cellen ookkunnen de-differentiëren onder invloed van omgevingsfactoren tot cellen met de eigenschappen van stamcellen welke verhoogde tumorvormende eigenschappen hebben. Deze nieuwe bevindingen laten zien dat mesenchymale transitie en differentiatie het invasieve gedrag van GBM cellen verhogen. Remming van de gevonden moleculaire mechanismen bieden nieuwe mogelijkheden voor het ontwikkelen van nieuwe therapieënom het infiltrerende gedrag van deze agressieve hersentumoren te verminderen.Glioblastoma (GBM) is the most aggressive brain tumor and its diffuse infiltration in to the normal brain tissue is one of the main causes for poor prognosis, making complete surgical removal virtually impossible. The main aim of the research described in this thesis was to investigate the possible involvement of differentiation of GBM cells in the invasive behavior of GBM. First, we discovered that two important microenvironmental factors in GBM, namely TGF-β and hypoxia, induced a mesenchymal transdifferentiation in GBM cells thereby enhancing its invasive potential. The transcription factors ZEB1 was identified as a critical regulator of this process. Second, the involvement of the differentiation state in GBM in determining their invasive capacity was examined. Interestingly, differentiated GBM cells appeared more invasive than the undifferentiated GBM (stem) cells. Further we showed that differentiated cells could also revert back and gain many of the properties associated with stem cells hence sustaining tumorigenicity. These novel findings indicate that mesenchymal transition and differentiation enhance the invasive capacity of GBM cells. Inhibition of the identified pathways contribute to heterogeneity and provide potential therapeutic targets to reduce the infiltrating behavior of this aggressive and lethal brain tumor