Fear memories in TgNTRK3 mice, a model of panic disorder : definition of mechanism and search for new therapeutic targets

Estudios genéticos en pacientes sugieren que el gen del receptor tirosina quinasa de la neurotrofina de tipo 3 (NTRK3) podría contribuir en la patología del trastorno de pánico (PAND), un trastorno de ansiedad caracterizado por alteración y exageración del miedo. En esta tesis, proponemos que PAND podría estar relacionado con procesos anormales de aprendizaje asociativo, subyacentes a una alteración en la regulación del funcionamiento del circuito del miedo hipocampo - amígdala – corteza prefrontal media. Hemos estudiado esta hipótesis utilizando el único modelo genético de ratón validado de PAND, el TgNTRK3, que sobreexpresa el gen humano NTRK3 codificante para el receptor TrkC. Hemos demostrado que la sobreexpresión de NTRK3 en ratones produce: i) un incremento en la memoria de miedo dependiente de hipocampo que es además resistente a extinción; ii) la activación alterada del circuito del miedo durante el aprendizaje y almacenamiento de experiencias emocionales intensas negativas. Nuestros resultados sugieren que los mecanismos responsables están relacionados con una sobre excitabilidad en el hipocampo. Nuestro estudio confirma el papel del gen NTRK3 en la memoria de miedo patológico y sugiere posibles estrategias terapéuticas para bloquear el miedo exagerado en PAND dirigidas al sistema de excitación / inhibición y a la vía de señalización NT3-TrkC.The neurotrophin tyrosine kinase receptor type 3 (NTRK3) gene has been proposed to contribute to the pathological phenotype of panic disorder (PAND), an anxiety disorder characterized by perturbed and exaggerated fear. In this thesis we hypothesized that PAND could be related to abnormal associative fear learning processes, underlined by a deregulated functioning of the hippocampus – amygdala – medial prefrontal cortex fear circuit. We addressed this hypothesis, by using the unique validated genetic mouse model of PAND, the TgNTRK3, overexpressing the human NTRK3 gene, encoding for TrkC. We found that overexpression of NTRK3 in mice leads to: i) enhanced and extinction resistant hippocampal-dependent fear memories; ii) an aberrant activation of the fear circuit during learning and storage of fear-related information. The underlying mechanisms are possibly related to hippocampal overexcitability. Our study confirmed the role of the NTRK3 gene on pathological fear memories and suggests potential effective therapeutical strategies targeting the excitatory/ inhibitory system and the NT3-TrkC pathway to block exaggerated fear in PAND