Cellular and molecular mechanisms involved in the different phases of the memory of fear conditioning in mice

En el aprendizaje asociativo, la reactivación de la memoria por la presentación de un recordatorio puede inducir dos procesos mnésicos aparentemente opuestos, la reconsolidación o la extinción. En esta Tesis describimos un switch molecular entre mecanismos de transcripción que se inducen diferencialmente en el hipocampo en la determinación de dichos procesos. Encontramos que NF-kB es necesario para la reconsolidación, mientras que para la extinción su activación se ve restringida por la fosfatasa calcineurina. El factor de transcripción NFAT es activado a su vez por calcineurina durante la extinción, y es necesario para que este proceso tenga lugar. Por el contrario, NFAT parecería no tener ningún rol en la reconsolidación. La actividad de calcineurina también es necesaria para que se lleve a cabo el proceso de extinción. Esta fosfatasa jugaría entonces un doble papel: 1) induciendo la activación y translocación de NFAT desde el citoplasma hacia el núcleo, 2) bloqueando a la vez la activación de NF- kB. Asimismo, nuestros resultados en el estudio de la consolidación sugieren fuertemente que calcineurina actúa como limitante negativo en la formación de memorias, y su mecanismo de acción involucra la regulación del estado de activación de NF-kB. Profundizamos entonces el modelo en el que quinasas y fosfatasas dependientes de calcio controlan activamente el procesamiento neuronal, mediante un equilibrio finamente regulado en el que se oponen entre sí. Por último, estudiamos el rol de NF-kB en plasticidad estructural relacionada a procesos de memoria, y resultados preliminares nos indican que el mismo tendría un rol clave en el aumento de densidad de espinas asociado al aprendizaje.In associative learning, memory reactivation by the presentation of a reminder can induce two behaviorally opposing memory processes, reconsolidation or extinction. In this PhD Thesis, using the fear conditioning paradigm in mice, we describe a molecular switch between transcriptional mechanisms that are induced differentially in the hippocampus by these two processes. We found that NF-kB is necessary for reconsolidation, whereas in extinction, its activation is constrained by the phosphatase calcineurin. The transcription factor NFAT is, in turn, necessary for the extinction process to take place, and it seems to have no role in reconsolidation. Calcineurin activity is also necessary for extinction. This phosphatase plays then a dual role: inducing the activation and translocation of NFAT from the cytoplasm to the nucleus, while blocking activation of NF-kB. Furthermore, our results in the study of the consolidation phase strongly suggest that calcineurin acts as a negative constraint in memory formation, and its mechanism of action involves the regulation of NF-ĸB activation. Thus, we support the model in which kinases and phosphatases actively control calcium-dependent neuronal processing through a finely regulated balance in which they oppose each other. Finally, preliminary results from our study on the role of NF-ĸB in structural plasticity related to memory processes indicate that it has a key role in the increase in spine density associated with learning.Fil:de la Fuente, Verónica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina