How the fragile X mental retardation protein represses protein synthesis: a mechanism of translational control in dendrites

La Sindrome dell'X Fragile è la forma di ritardo mentale ereditario più frequente nella popolazione con un'incidenza 1/4000 nei maschi e 1/6000 nelle femmine. La patologia è causata da mutazioni nel gene FMR1 il cui prodotto proteico, FMRP, è altamente espresso nei neuroni. FMRP è una proteina che lega gli RNA messaggeri neuronali e si localizza lungo i dendriti e gli assoni dei neuroni dove controlla il trasporto e la sintesi proteica dei messaggeri associati. Nel presente progetto abbiamo analizzato il meccanismo attraverso il quale FMRP regola la sintesi proteica alle sinapsi, caratterizzando il complesso ribonucleoproteico contenente FMRP che agisce bloccando la traduzione di specifici mRNAs. I nostri studi rivelano che la proteina CYFIP1/Sra1, un noto interattore di FMRP, può interagire con il fattore traduzionale eIF4E. Il complesso ribonucleoproteico CYFIP/FMRP contiene anche il piccolo RNA non codificante Brain Cytoplasmic RNA 1 (BC1) e il messaggero del gene Map1b. Stimolando i neuroni in coltura e i sinaptosomi con il fattore neurotrofico BDNF si osserva la parziale dissociazione del complesso prima descritto con successiva attivazione della traduzione. Questi dati contribuiscono ad accrescere la conoscenza sul meccanismo di azione della proteina FMRP, compromesso nei pazienti affetti dalla Sindrome dell'X Fragile.Regulated protein synthesis in neuronal dendrites is crucial for synaptic plasticity and brain development. The Fragile X mental retardation protein (FMRP) represses translation of specific mRNAs in neuronal dendrites; how it exerts this effect, however, is largely unknown. One protein that interacts with FMRP is CYFIP1/Sra1, a component of the WAVE complex involved in actin polymerization. Here, we show that CYFIP1/Sra1 also interacts with the cap-binding translation initiation factor eIF4E through a novel domain that is structurally related to that present in eIF4E-BPs; this doman in CYFIP1/Sra1 is necessary for translational repression. Furthermore, the Brain Cytoplasmic RNA 1 (BC1), increases the affinity of FMRP for the CYFIP1-eIF4E complex. Importantly, in the brain CYFIP1 is associated with BC1 RNA as well as with Map1b, an FMRP-target mRNA. Reduction of CYFIP1 in neurons leads to an increase of Map1B protein. BDNF, a developmental stimulus that triggers dendritic protein synthesis, causes CYFIP1/Sra1, FMRP and eIF4E to dissociate in dendrites and at synapses. CYFIP1/Sra1 thus mediates the translational repression of FMRP in the brain. In addition, CYFIP1/Sra1 links translational control with the actin skeleton and therefore potentially with mRNP transport from dendrites into spines. Finally, we dissect one of the molecular mechanisms through which FMRP regulates neuronal mRNA translation and unravel one of the pathways that maybe impaired in patients with the Fragile X Syndrome