Rola i potencjał terapeutyczny sfingolipidowego szlaku sygnalizacyjnego w nowotworach hematologicznych

One of the key obstacles in the progress of cancer treatment is the lack of balance between theuncontrolled proliferation and cell apoptosis. It is now known that sphingolipids are essentialmolecules regulating the processes of growth, differentiation and death of living cells. Dependingon their chemical nature, sphingolipids may have a stimulatory (S1P, sphingosine-1-phosphate)or inhibitory (ceramide) effect on cellular proliferation. A number of different studies have shownthat the generation of ceramide in response to cytotoxic therapy is an important element leadingto cell death. Cancer cells use different methods limiting the production of ceramides that leads totheir removal. The effect of oncogenic S1P results from its stimulating effect on DNA synthesisand chemotactic mobility of the vascular endothelial cells and angiogenesis. The use of monoclonalanti-S1P antibodies is potentially a valuable therapeutic option for inhibiting angiogenesisdetermining the growth of tumors. It was additionally demonstrated that S1P beyond the directand indirect by stimulating the release of vascular endothelial growth factor and basic fibroblastgrowth factor angiogenic action has an effect on tumor growth and its metastatic potential. Amongthe sphingolipids, ceramide was identified first as inducing differentiation and the death of humanHL-60 promyelocytic leukemia cells. Progress in understanding the role of sphingolipids wasregarded until recently as the only structural component of cell membranes allowing the use in thetreatment of complex properties of this group of signaling molecules. Thus, it has become importantto clarify the role of sphingolipids in the regulation of the balance between proliferation signals//survival rate and death of cells in order to develop new therapies for neoplastic diseases of myeloidand lymphoid origin.Brak skutecznych metod pozwalających na osiągnięcie równowagi między niekontrolowaną proliferacją i apoptozą komórek w procesie nowotworowym stanowi jedną z kluczowych barier postępu w leczeniu. Obecnie wiadomo, że istotnymi cząsteczkami regulującymi procesy wzrostu, różnicowania, życia oraz śmierci komórek są sfingolipidy. Zależnie od natury chemicznej sfingolipidy mogą pobudzać (S1P, sfingozyno-1-fosforan) lub hamować (ceramid) proliferację. W wielu różnych badaniach wykazano, że generacja ceramidu w odpowiedzi na terapię cytotoksyczną jest ważnym elementem prowadzącym do śmierci komórki. Komórki nowotworowe stosują różne sposoby ograniczające wytwarzanie ceramidu i prowadzące do jego usuwania. Działanie onkogenne S1P wynika z jego działania stymulującego syntezę DNA i ruchliwość chemotaktyczną komórek śródbłonka naczyniowego, jak również stymulacji rozwoju naczyń krwionośnych. Dlatego zastosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-S1P jest potencjalnie wartościową opcją terapeutyczną w hamowaniu rozwoju naczyń krwionośnych warunkujących wzrost guzów nowotworowych. Dodatkowo udowodniono, że S1P poza bezpośrednim oraz pośrednim — przez stymulację uwalniania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów — działaniem angiogennym, wpływa na wzrost i potencjał przerzutowy nowotworów. Spośród sfingolipidów ceramid wskazano jako pierwszy indukujący różnicowanie i śmierć w komórkach ludzkiej białaczki promielocytowej HL-60. Postęp w zrozumieniu roli sfingolipidów, uważanych do niedawna za jedynie składową strukturalną błon komórkowych, umożliwia wykorzystanie w terapii złożonych właściwości tej grupy cząsteczek sygnalizacyjnych. Istotne więc stało się wyjaśnienie roli sfingolipidów w regulacji równowagi między sygnałami proliferacji/przeżywalności komórek i ich śmierci w celu opracowania nowych terapii