Etude du métabolisme des pyramides du néocortex dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer - voies de signalisations impliquées dans la modulation de l'excitabilité des pyramides du néocortex par la noradrénaline

During my thesis, I focused on the neocortical pyramidal cells in normal and pathological condition. The early alteration of glucose metabolism is an invariant feature of Alzheimer's disease ( AD) which might lead to the late synaptic dysfunctions and neuronal loss related to the pathology. To better understand the AD pathogenesis, I sought to clarify the mechanisms responsible for the early glucose hypometabolism observed in the pathology. This work has highlighted alterations in glucose fluxes at a juvenile presymptomatic stage in a mouse model of AD. The cellular imaging data revealed an increase of the glycolytic pathway associated with a reduction in the PPP in pyramidal neurons of 3xTg-AD mice without any alteration of glucose transport. The noradrenergic system has a significant influence on cognitive processes. A part of my thesis has been devoted to highlight the effect of noradrenaline on pyramidal cells' excitability in the mouse somatosensory cortex. My results show that α1 and β noradrenergic agonists inhibit the currents responsible for sAHP and suggest a cooperative effect of α1 and β noradrenergic receptors. The RA-α1 involvement in the genesis of a slow After Depolarization has yet to be determined. Those two phenomena will lead to an increased depolarization of neuronal membrane, facilitating a novel action potential discharge.Mes travaux de thèse se sont portés sur les cellules pyramidales du néocortex de rongeur, en condition normale et pathologique. L'altération précoce du métabolisme du glucose est une caractéristique fonctionnelle invariante de la maladie d'Alzheimer (MA) qui pourrait être à l'origine des dysfonctionnements synaptiques et de la neurodégénerescence tardive associés à la maladie. Pour mieux comprendre la pathogenèse de la MA, j'ai cherché à clarifier les mécanismes responsables de l'hypométabolisme précoce du glucose observé dans la maladie. Mes travaux ont mis à jour des altérations des flux métaboliques du glucose chez un modèle murin de la MA à un stade asymptomatique juvénile. Les données d'imagerie cellulaire révèlent une augmentation du flux glycolytique associée à une diminution de l'activité de la voie des Pentoses Phosphates dans les cellules pyramidales néocorticales des souris 3xTg-AD sans altération du transport du glucose. Le système noradrénergique exerce une profonde influence sur les processus cognitifs. Une partie de ma thèse a été consacrée à éclaircir les effets de la NA sur la modulation de l'excitabilité des cellules pyramidales dans le cortex somatosensoriel de souris. Mes résultats montrent que les agonistes α1 et β noradrénergiques inhibent les courants responsables de l'hyperpolarisation lente qui suit les potentiels d'actions et suggèrent un effet coopératif des récepteurs α1 et β noradrénergiques. L'implication des récepteurs α1 dans la genèse d'une dépolarisation lente post PA reste à déterminer. Ces deux phénomènes convergeraient vers une dépolarisation accrue de la membrane du neurone, facilitant une nouvelle décharge de PA