The effect of flutamide on pulsatile gonadotropin secretion and insulin resistance in hyperandrogenemic women

Hintergrund und Ziele: Eine erhöhte Amplitude der pulsatilen LH-Sekretion, ein erhöhter LH/FSH-Quotient und eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels im Sinne einer Insulinresistenz sind charakteristische Veränderungen bei Patientinnen mit Hyperandrogenämie. Es ist nicht bekannt, ob diese charakteristischen Veränderungen des Sekretionsmusters der Gonadotropine Ursache oder Folge der erhöhten Androgenspiegel sind. Untersucht wurde der Effekt einer Androgenrezeptorblockade mit dem nicht-steroidalen Antiandrogen Flutamid auf die Gonadotropinsekretion und Glukosetoleranz bei Patientinnen mit Hyperandrogenämie und gesunden Probandinnen. Methoden: Sieben Patientinnen mit Hyperandrogenämie und fünf Probandinnen wurde Flutamid über 7 Tage in einer Dosis von 750 mg/d verabreicht. Blutproben wurden über acht Stunden im Abstand von zehn Minuten unmittelbar vor Beginn der Flutamidgabe (Tag 1), sowie an Tag 2 und 6 der Behandlung vorgenommen. Pulsationsprofile wurden für LH, FSH und Prolaktin erstellt. An den weiteren Tagen wurde täglich eine Hormonbasisdiagnostik vorgenommen. An Tag 0 und 7 wurde ein oraler Glukosetoleranztest über drei Stunden mit fünfzehnminütiger Blutentnahme durchgeführt, bestimmt wurden Glucose, Insulin, Testosteron und Estradiol. Ergebnisse und Beobachtungen: In der Mehrzahl der untersuchten Patientinnen und Probandinnen kam es unter Flutamid zu einem Anstieg der LH-Pulsfrequenz und zu einem Absinken der LH-Pulsamplitude und einem Absinken der LH-Konzentrationen. FSH verhielt sich gleichsinnig zu LH. Die Muster der Prolaktinsekretion veränderten sich nicht signifikant. Die Plasmaspiegel von Testosteron, freien Testosteron und DHEA-S fielen ab, Estradiol blieb konstant. Die Insulinempfindlichkeit zeigt keine charakteristischen Veränderungen. Praktische Schlussfolgerungen: Erhöhte Androgene führen zu einer Verlangsamung der LH-Pulsfrequenz, gefolgt von einem Anstieg der LH-Pulsamplitude und einem Anstieg der LH-Konzentration, welche die Androgen-Sekretion des Ovars stimuliert und damit zu einer Situation führt, die sich selbst unterhält. Die Androgen-Blockade mit Flutamid führt zu einem Abfall der LH-Pulsamplitude, zu einem Abfall der LH-Konzentration und damit zu einer verminderten Stimulation des Ovars zur Androgensekretion. Eine Veränderung des Kohlenhydratstoffwechsels im Sinne einer Insulinresistenz ist bei Frauen mit Hyperandrogenämie häufig zu finden. Die erhöhten Androgenwerte sind nicht die Ursache der Insulinresistenz, weshalb eine Therapie mit Antiandrogenen die Insulinresistenz auch nicht bessert.Introduction: Elevated amplitude of pulsatile LH secretion increased LH/FSH ratio and insulin resistance are characteristic endocrine abnormalities in hyperandrogenemic women. The cause-effect relationship between these abnormal endocrine parameters and hyperandrogenemia , however, is still incompletely understood. Examined is therefore the effect of androgen receptor blockade on pulsatile gonadotropin secretion and glucose tolerance in hyperandrogenemic women and normal probands using flutamide, an antiandrogen devoid of intrinsic endocrine activity. Material and methods: Seven women with hyperandrogenemia and five normal ovulating females were treated for seven days with a daily dose of 750 mg of flutamide. For the study of pulsatile gonadotropin sectretion, blood samples were collected over 10 minute intervals for eight hours on day 1 (before treatment), day 2 and day 6 of treatment using a sampling device that permitted the continous withdrawal of blood via a heparinized catheter. LH, FSH and Prolactin were determined in all samples, the basal endocrine parameters daily. An oral glucose tolerance test was performed on day 0 and repeated on day 7. Results: Treatment with flutamide resulted in a decrease in LH pulse amplitude and an increase in LH-pulse frequency. This was associated with a decline of the plasma concentrations of LH, FSH, testosterone free testosterone, androstendione and DHEA-S. Serum levels of prolactin, estradiol and SHBG, in contrast did not change. During oGTT, administration of flutamide did not result in a change of the glucose /insulin ratio. Discussion: Increasing androgens reduce LH pulse frequency. This is followed by an increase of LH pulse amplitude and mean LH levels in plasma, which in turn stimulate androgen secretion from the ovary leading to a selfperpetuating effect. The androgen blockade caused by flutamide leads to a decrease of LH pulse amplitude, a decrease of LH plasma levels and subsequently to a decreased ovarian stimulation to androgen secretion. Insulin resistance is a frequent finding in hyperandrogenemic women. Increased androgen plasma levels are not the cause of insulin resistance, which is the reason why insulin resistance in hyperandrogenemia cannot be ameliorated by antiandrogens. It is suggested that endogenous opiates play a critical role in the process leading to hyperinsulinemia in hyperandrogenemia