Angiogenesis in pulmonary arterial hypertension : Imaging of the right heart in a new mouse model

Hintergrund Die pulmonal-arterielle Hypertonie stellt einen Subtypen der pulmonalen Hypertonie dar, welcher aufgrund eines defekten vaskulären Remodelling-Prozesses entsteht: Monoklonal expandierende Endothelzellen verursachen eine zunehemende pulmonale Gefäßobliteration, welche zu erhöhtem Widerstand und damit einhergehend zu erhöhter rechtsventrikulärer Nachlast führt. Betroffene Patienten leiden an den Symptomen eines progessiven Rechtsherzversagens, welches in letzter Konsequenz zum Tod führt. Methoden und Ergebnisse: In dieser Studie wurde in C57/BL6J Mäuse ein Endothelzell-spezifischer Vascular Endothelial Growth Factor Rezeptor Typ 2 Knock-out (Kdrend) induziert. Anschließend waren die Tiere entweder Normoxie oder Hypoxie in einer Kammer mit FiO2 10% für einen Zeitraum von 4 Wochen ausgesetzt. Die Evaluierung mittels Echokardiographie und Magnetresonanztomograhie zeigte ein reduziertes Cardiac Output infolge Hypoxie unabhängig von Kdrend , weiters eine signifikant reduzierte Pulmonary Acceleration Time / Ejection Time ratio (PAT/ET) infolge Hypoxie, welche in Kdrend Mäusen noch ausgeprägter erschien. Mittels Pulse-Wave Doppler über dem pulmonal-arteriellen Ausflusstrakts von Hypoxie-exponierten Kdrend Mäusen konnte ein Midsystolic Notch beobachtet werden, entsprechend einer schweren pulmonalen Hypertonie. Messungen mittels kardialer Magnetresonoanztomographie zeigten des weiteren eine reduzierte rechtsventrikuläre Auswurffraktion in hypoxischen Kdrend Mäusen. Conclusio Die Summe aller gefundenen Pathologien in Echokardiographie und Magnetresonanztomographie sind kongruent mit dem hämodynamischen Phänotyp einer präkapillären pulmonalen Hypertonie und verdeutlichen, dass die direkte ablative Genmanipulation von Kdr in Kombination mit chronischer Hypoxie in C57/BL6J Mäusen zur Ausprägung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie führt.Background Pulmonary arterial hypertension is a subtype of pulmonary hypertension that is a sequel of defective vascular remodelling with an endothelial cell specific monoclonal expansion, leading to continuous vessel occlusion and therefore an increase in pulmonary vascular resistance. Affected patients suffer from symptoms caused by progressive right heart failure which ultimately leads to death. Methods and Results The understanding of pathogenesis of pulmonary arterial hypertension is limited by the absence of precise animal models exhibting aspects of pulmonary arterial hypertension including the typical pulmonary vasculopathy. In this study we developed a novel model combining a conditional knock-out of vascular endothelial growth factor receptor type 2 in endothelial cells (Kdrend) of C57/BL6J mice with exposure to either normoxia or chronic hypoxia in an environmental chamber with FiO2 of 10% for 4 weeks. Echocardiographic and magnetic resonance imaging revealed an equal reduction of cardiac output in Kdrend and control mice in response to hypoxia, a decrease in pulmonary acceleration time/ ejection time ratio in response to hypoxia that was most significant in Kdrend mice. Pulse-wave Doppler measurements of the right ventricular outflow tract of hypoxic Kdrend mice showed midsystolic notching, indicating severe pulmonary hypertension. Cardiac magnetic resonance imaging furthermore revealed a reduced right ventricular ejection fraction in hypoxic Kdrend mice signifying right ventricular dysfunction. Conclusion The combined pathogenic stimulus of direct ablative gene manipulation of Kdr and chronic hypoxia in C57/BL6J mice leads to pulmonary arterial hypertension.eingereicht von Theresa-Marie DachsAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2019(VLID)352120