A better characterisation of mechanisms of toxic action based on molecular structure

Connaître le mécanisme d’action (MechoA) des substances est une première étape clé pour l’évaluation de risque (éco)toxicologique. Les MechoAs désignent les interactions moléculaires entre les xénobiotiques et le matériel biologique, entraînant des effets toxiques.Des informations de MechoA ont été collectées pour des centaines de molécules chez différentes espèces, principalement le rat et le poisson. Une première méthode pour prédire les MechoAs à partir de la structure a été développée à l’aide de calculs quantiques. Elle a résulté en 70% de classifications correctes.Par la suite, une deuxième méthode de prédiction utilisant des alertes structurales a été développée, et utilise 6 MechoAs généraux incluant 23 MechoAs détaillés. Cette méthode a obtenu 92% de classifications correctes, tout en étant simple et rapide à mettre en œuvre. Nous l’avons comparée avec d’autres méthodes disponibles et notre arbre de décision a obtenu les meilleures statistiques. Cette méthode est en cours d’implémentation dans un logiciel, et sera disponible gratuitement.Des expériences en laboratoire ont aussi été effectuées et ont permis de consolider les données pour des substances mal caractérisées, en mesurant le logP, la solubilité aqueuse et la toxicité aigüe pour les daphnies.A knowledge of the mechanism of action (MechoA) of substances is a crucial first step in (eco)toxicological risk assessment approaches. MechoAs refer to molecular interactions between xenobiotics and biological material, leading to an adverse outcome. MechoA information has been gathered for hundreds of molecules in several species, mainly rats and fish. A first method to predict MechoAs from the structure has been developed using quantum calculations. This resulted in 70% correct classifications. A second method to predict MechoAs using structural alerts was developed, using a classification with 6 general MechoAs including 23 detailed MechoAs. This method achieved 92% correct classifications, while being simple and fast to use. We compared this method with other available methods and our decision tree showed the best statistics. This method is currently being implemented into a software, and it will be made freely available as we consider it as a useful support in risk assessment. Some laboratory studies have also been performed and have consolidated data for substances which were not well characterised, measuring logKOW, water solubility and acute toxicity to daphnids