Modelling contribution to the study of the toxicity and the hydrosolubility of organic molecules

L’industrie pharmaceutique fait face actuellement à de profonds changements liés à différents facteurs socio-économiques. De nouvelles approches telle que la modélisation assistée par ordinateur, qui allie rapidité, faibles coûts et performances, est massivement adoptée. Ces méthodes de modélisation permettent d’améliorer le processus de découverte de nouvelles molécules thérapeutiques en proposant notamment des puissants outils d’aide à la décision. Ce travail de thèse expose deux contributions différentes des méthodes de modélisation à l’étude de propriétés biologiques liées aux phases de l’ADME-T. La première partie de cette thèse traite de la conception d’un procédé de criblage virtuel de toxicité à l’aide d’une modélisation tridimensionnelle pharmacophorique de molécules et d’une base de connaissance toxicologique. Cette approche permet de représenter les molécules par leurs propriétés physicochimiques essentielles à une activité biologique et de rechercher très rapidement des similitudes avec un très grand nombre de molécules dont les données toxicologiques sont connues, afin d’en prédire une éventuelle toxicité. La seconde partie traite de l’hydrosolubilité de cristaux de molécules organiques, à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. Cette approche permet d’étudier l’aspect dynamique du processus de dissolution d’un corps solide plongé dans l’eau liquide et l'impact des variations des constantes physicochimiques comme la température et la concentration molaire. Les molécules étudiées sont deux cristaux de sérotonine, une neurohormone essentielle à l'organisme et d'un grand intérêt pharmacologique, ainsi que son précurseur, le tryptophane.The pharmaceutical industry is currently facing major changes related to different socio-economic factors. New approaches such as computer-aided modelling combines high-speed, low-cost and performance, and are widely adopted to improve the process of discovery of new therapeutic molecules by providing powerful tools for decision support. This thesis presents two different contributions of modelling methods to the study of biological properties related to the phases of ADME-T. The first part deals with the design of a process of toxicity virtual screening using a threedimensional pharmacophoric modelling of molecules and a toxicological knowledge database. In this approach, molecules are represented by their essential physicochemical properties in biological activity. Similarities with a large number of molecules with toxicological data known can be then quickly found allowing potential toxicity prediction. The second part of this thesis deals with a study of the solubility of organic crystals using molecular dynamics simulations. The studied molecules are two crystals of serotonin, a natural and essential neurohormone with a great pharmacological interest, as well as its precursor, tryptophan. This study of the dynamic aspect of the process of dissolution of a solid body immersed in liquid water shed light on the impact of the variation of physicochemical constants such as temperature and molar concentration