Molecular and Cellular Mechanisms of ETO2-GLIS2 Pediatric Leukemia

La fusion ETO2-GLIS2, récemment découverte dans les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (LAM-M7) et d’autres sous-types de leucémies aiguës myéloïdes (LAM), est associée à un mauvais pronostic.L’objectif de ce travail a été d’étudier les mécanismes mis en jeu par ETO2-GLIS2 dans les cellules leucémiques ainsi que son association spécifique avec les leucémies pédiatriques. Par des analyses moléculaires, nous avons montré que ETO2-GLIS2 se fixe à l’ADN via la partie GLIS2 ainsi que via ETO2 et ses partenaires (incluant GATA, ETS, RUNX) entrainant ainsi une forte dérégulation de l’expression de facteurs de transcription incluant ERG et GATA1.J’ai développé un modèle murin inductible de la fusion ETO2-GLIS2 qui reproduit efficacement les différentes hémopathies observées chez l’Homme. Ce modèle a permis d’observer l’influence du stade développemental (hématopoïèse fœtale vs. adulte) et du type cellulaire (cellule souche hématopoïétique vs. Progéniteur multipotent) sur le phénotype et l’agressivité des leucémies. De plus, la dérégulation transcriptionnelle imposée par ETO2-GLIS2 est différente en fonction du contexte cellulaire. Dans l’ensemble ces résultats indiquent que la fusion ETO2-GLIS2 est suffisante pour induire une leucémie dont le phénotype et l’agressivité sont dépendants du contexte cellulaire dans lequel l’oncogène est introduit. Ils indiquent également que les changements cellulaires et moléculaires au cours du développement sont à l’origine de la forte prévalence des LAM-M7 chez les enfants.The ETO2-GLIS2 fusion, recently discovered in acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) and other subtypes of acute myeloid leukemia (AML), is associated with poor prognosis.The aim of this work was to study the mechanisms involved in ETO2-GLIS2 leukemic cells and its specific association with pediatric leukemia.Molecular analyses have shown that ETO2-GLIS2 binds to DNA via the GLIS2 moiety as well as via ETO2 and its partners (including GATA, ETS, RUNX), leading to a strong dysregulation of the expression of transcription factors including ERG and GATA1.I have developed an inducible murine model of ETO2-GLIS2 fusion that efficiently reproduces the different hematopoietic malignancies observed in humans. We were able to observe the influence of developmental stage (fetal vs. Adulte hematopoiesis) and cell type (hematopoietic stem cell vs. Multipotant progenitor) on the phenotype and aggressiveness of leukemia. In addition, the transcriptional dysregulation imposed by ETO2-GLIS2 was different according to the cellular context.Overall, these results indicate that ETO2-GLIS2 fusion is sufficient to induce leukemia whose phenotype and aggressiveness are dependent on the cellular context in which the oncogene is expressed. They also indicate that cellular and molecular changes during development are responsible for the high prevalence of AMKL in children