As bases moleculares da leucemia mielóide aguda

Acute Myelogenous Leukemia (AML) is frequently associated with recurring chromosomal translocations, which lead to the fusion of two genes encoding transcription factors. As the moieties of these fusion proteins retain part of the functional domains of the wild-type proteins, they may interfere directly or indirectly with the transcriptional regulation of the leukemic cell, conferring survival advantage. The majority of the transcription factors commonly involved in recurring chromosomal translocations may be grouped in one of the following families: core binding factor (CBF), retinoic acid receptor alpha (RARalpha), homeobox (HOX) family, and mixed lineage leukemia (MLL). In vivo analysis of the molecular basis of leukemogenesis through the generation of transgenic mouse models revealed that a common theme is the recruitment of transcriptional co-activators and co-repressors by these fusion proteins. However, the expression of the fusion protein is not sufficient to induce full blown leukemia, as evidenced in part by the long latencies required for disease development in the transgenic models of leukemia, and therefore, second mutagenic events may contribute to AML pathogenesis.A leucemia mielóide aguda (LMA) está freqüentemente associada a translocações cromossômicas recorrentes. Em muitos casos, os genes presentes nos pontos de quebra cromossômica são conhecidos e, quase todos codificam para fatores de transcrição. O gene híbrido, resultante da justaposição de exons de genes distintos, codifica para proteínas de fusão. Como estas retêm a maior parte dos domínios funcionais das proteínas selvagens, elas interferem direta ou indiretamente com regulação da transcrição gênica, conferindo vantagem à sobrevivência das células leucêmicas. A maioria dos fatores de transcrição afetados pelas translocações cromossômicas associadas a LMA pode ser agrupada numa das seguintes famílias: dos core binding factors (CBF), do receptor a do ácido retinóico (RARalfa), do homeobox (HOX), ou do mixed lineage leukemia (MLL). Estudos in vivo, empregando modelos transgênicos, revelaram um mecanismo molecular comum a estas proteínas de fusão: a desregulação da transcrição gênica via recrutamento de fatores co-ativadores ou co-repressores. Embora necessária, a expressão das proteínas de fusão não é suficiente para o desenvolvimento da leucemia. A existência de uma longa fase pré leucêmica observada nos modelos transgênicos sugere que outros eventos mutagênicos devam ocorrer para o desenvolvimento das leucemias