Role of oxidative stress in liver and kidney in uranium toxicity after chronic exposure

L’Uranium (U) est un métal lourd radioactif dispersé dans l’environnement. Du fait de cette présence naturelle mais aussi de ses applications civiles et militaires, la population générale peut être exposée à l’U par ingestion d’eau de boisson ou d’aliments contaminés. Le système pro/anti-oxydant est un système de défense fréquemment impliqué lors d'une exposition aiguë à l'uranium. L’objectif de cette thèse est d’étudier le rôle du système pro/anti-oxydant après contamination chronique à l’U dans le foie et les reins. Après contamination chronique de rats à différentes concentrations d’U, une accumulation dose dépendante de l’U dans les organes -jusqu'à 6 µg/g dans les reins- ainsi qu’une localisation préférentielle de l’U dans le noyau des cellules du tube contourné proximal sont observées. L’absence de néphrotoxicité observée, même à la plus forte concentration, pourrait s’expliquer par le renforcement du système anti-oxydant et notamment l’augmentation du taux de glutathion. L’étude des effets de la contamination à l’U chez un modèle déficient pour Nrf2, facteur de transcription cytoprotecteur impliqué dans la défense anti-oxydante, a mis en évidence une accumulation d’U plus importante chez les animaux Nrf2 -/-. Néanmoins, les effets biologiques de l’U sur le système pro/anti-oxydant ne semblent pas impliquer Nrf2. Par ailleurs, il existe une corrélation entre la localisation de l’U dans des cellules HepG2 en culture et les effets biologiques sur ce système après exposition à de faibles concentrations d’U. Ce radionucléide se localise dans les noyaux sous forme soluble et l’apparition de précipités est corrélée à la mise en place de mécanismes d’adaptation qui sont ensuite débordés au cours du temps et de la concentration, laissant apparaître une toxicité cellulaire. L’ensemble de ces résultats suggèrent que le renforcement du système anti-oxydant serait un mécanisme d’adaptation après exposition chronique à faible concentration d’U.Uranium is a radioactive heavy metal found in the environment. Due to its natural presence and to civil and militaries activities, general population can be exposed to U throughout drinking water or contaminated food. The pro/anti-oxidative system is a defense system which is often implicated in case of acute exposure to U. The aim of this thesis is to study the role of the pro/anti-oxidative system after chronic exposure to U in the liver and the kidney. After chronic exposure of rats to different U concentrations, this radionuclide accumulated in the organs in proportion to U intake; until 6 µg.g-1 of kidney tissues. U is localized in nucleus of the proximal tubular cells of the kidney. No nephrotoxicity was described even for the higher U level in drinking water and a reinforcement of the pro/anti-oxidative system with an increase in glutathione is observed. The study of U internal contamination in Nrf2 deficient mice, a cytoprotective transcription factor involved in the anti-oxidative defense has been realized. U accumulate more in Nrf2 -/- mice than in WT mice but the biologic effects of U on the pro/anti-oxidative system did not seem to implicate Nrf2. At the cell level, a correlation between U distribution in HepG2 cells and the biological effects on this system is observed after U exposure at low concentrations. Soluble distribution of U is observed in cell nucleus. The apparition of U precipitates is correlated to the establishment of the adaptive mechanisms overtime which are overwhelmed and lead to a cellular toxicity at higher U level. In conclusion, these results suggest that the reinforcement of pro/anti-oxidative system could be an adaptive mechanism after chronic exposure at low U concentration