Evaluation of nanovectorized radiotherapy using 188Re-lipid nanocapsules for glioblastoma treatment : investigation on local deliveries’ modalities.

Les glioblastomes sont des tumeurs gliales de hautgrade qui restent incurables de nos jours. Le traitement recommandé (résection chirurgicale suivie d’un traitement de radiothérapie externe associé à la chimiothérapie) conduit à une augmentation de la médiane de survie des patients de quelques mois. De nouvelles stratégies notamment dans le champ des nanomédecines véhiculant un radioélément (émetteur ou ) ont été évaluées en clinique. La première partie,après avoir dressé l’état des lieux des technologies utilisées dans ce domaine, rend compte des critères importants à prendre en compte que sont le choix du radioélément, les modalités d’administration et les vecteurs utilisés. Elle se conclut par une présentation des études précliniques en cours dont l’utilisation de nanovecteurs encapsulant un radioisotope : lesLNC188Re-SSS. La deuxième partie illustre l’application thérapeutique sur un modèle murin de xénogreffe et montre une éradication de la tumeur initiale suite à un protocole personnalisé d’injection fractionnée par convection-enhanced delivery. Elle décrit également la distribution des LNC ainsi que les effets directs des radiations sur les cellules tumorales (cellules géantes atypiques, supposées polyploïdes), accompagnés par un infiltrat inflammatoire (immunité innée). Une évaluation complémentaire sur modèle murin GL261 a été réalisée et constitue la troisième partie de cette thèse. Le transfert de ces résultats à l’application clinique pourrait être facilité par le recours à un modèle canin de gliome spontané homologue à celui de l’homme, dont ce travail prépare l’utilisation, dans le but de valider les procédures d’injection intracérébrales automatisées.High grade glial brain tumors are defined as glioblastomas. Nowadays, they are incurable. The current therapeutic purposal (surgical resection, external radiotherapy and chemotherapy) doesn’t extend the patients median survival time up to a few months. Newstrategies as nanomedicines loaded with a radionuclide( or emitter) have been evaluated in clinical trials. As tate of the art of this domain’s technologies is described in a first part which analyses the important criteria to take account in vectorized radiotherapy like the radionuclides, the route of administration and the vectors used. Then, it is concluded with a presentation of preclinical on going studies as the use of nanovectors loaded with a radioisotope : the LNC188Re-SSS. The second part illustrates the therapeutical strategy application on a xenograft mice model. The data showan eradication of the tumor mass of treated mice withthe personalized convection-enhanced delivery offractionated radiotherapy. Furthermore, it describes the LNC distribution and the direct radiation effects on tumor cells (atypical giant cells, polyploïdy) supported by an inflammatory infiltration (innate immune effectors). An evaluation on the GL261 mice model has been realized and concerns the third part of this thesis. In perspectives, the transfer of these data to clinical trials could be facilitated thanks to the dog spontaneous glioma model. This tumor share characteristics with the human neoplasma. Finally, this work will aim to validate the automated intracranial injection procedures