Les nanocapsules lipidiques chargées en Rhénium-188 : nouvel outil pour la radiothérapie interne du carcinome hépatocellulaire et du gliome

Radiotherapy aims to preserve the irradiation of healthy tissues. For this purpose, lipid nanocapsules loaded with lipophilic complex of rhenium-188 (LNC188Re-SSS) were used to create a localized irradiation after intratumoral injection. Hence, we assessed the feasibility of internal radiation therapy after intra-hepatic LNC188Re-SSS for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Secondly, we examined the efficiency of repeated intracranial injections for the treatment of gliomas. The first part of this work describes the interest of internal radiotherapy with LNC188Re-SSS for the treatment of HCC with increased median survival up to 107% in a chemically-induced HCC rat model. Meanwhile, we demonstrated a major benefit in terms of survival, with 83% of animals which were long-term survivors. This therapeutic effect could be explained by the establishment of an adaptive immune response with local recruitment of immune effector cells (CD4+, CD8+...). However, assessment on a weakly immunogenic and radioresistant model (tumor model F98) showed lower benefits in terms of survival. To stimulate an anti-tumor immune response and to optimize therapeutic efficiency, we evaluate the combination of fractionated internal radiotherapy with vaccination of F98 irradiated cells. Although an increase in the recruitment of immune cells was highlighted, the combination of these two strategies did not result in better survival benefit. The prospects offered by this work are twofold: to assess the impact of the angiogenic process in the case of the HCC model and stimulate the immune system in combination with internal radiation therapy for the glioma model.La radiothérapie implique de limiter l'irradiation des tissus sains. Dans ce but, des nanocapsules lipidiques chargées en complexes lipophile de rhénium-188 (NCL188Re-SSS) ont été utilisées afin de créer une irradiation localisée après injection intra-tumorale. Nous avons ainsi évalué la faisabilité d'une radiothérapie interne après injection intra-hépatique de NCL188Re-SSS pour le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) et, dans un deuxième temps, étudié l'efficacité d'un fractionnement de la dose radioactive après injections intra-crâniennes répétées pour le traitement des gliomes. La première partie de ce travail décrit l'intérêt d'une radiothérapie interne via les NCL188Re-SSS pour le traitement du CHC avec une augmentation de la médiane de survie jusqu'à 107% dans un modèle CHC chimio-induit chez le rat. Dans une seconde partie, nous avons pu démontrer un bénéfice majeur, sur un modèle de gliome, avec 83% des animaux long-survivants. Cette efficacité thérapeutique pourrait s'expliquer par la mise en place d'une réponse immunitaire adaptative avec recrutement local de cellules immunitaires effectrices (CD4+, CD8+...). En revanche, les essais d'une radiothérapie interne nanovectorisée sur un modèle de rat peu immunogène et radiorésistant (modèle tumoral F98) ont montré des bénéfices moindres en terme de survie. Pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale et optimiser l'efficacité thérapeutique, nous avons évalué la combinaison d'une radiothérapie interne nanovectorisée et d'une vaccination par cellules F98 irradiées. Un recrutement des cellules immunitaires effectrices a été observé, cependant, l'efficacité thérapeutique n'a pas été augmentée. Les perspectives qu'offre ce travail sont de deux ordres : évaluer l'impact du processus angiogénique dans le cas du modèle CHC et stimuler le système immunitaire en association avec la radiothérapie interne pour le modèle de gliome