Study of skin microvascular function in Raynaud’s phenomenon : a pathophysiological and pharmacological approach

La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans le syndrome de Raynaud, qui est une ischémie paroxystique des extrémités déclenchée notamment par le froid. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, mais les méthodes d’étude souffrent d’une hétérogénéité importante, et leur variabilité intra-individuelle est mal connue. La première partie de ce travail fait la synthèse des différentes méthodes d’étude la fonction microvasculaire cutanée, et rapporte les résultats de deux études consacrées à leur reproductibilité. Nous avons dans une seconde partie étudié grâce à ces tests la réactivité microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud, et mis en évidence des anomalies chez ces patients, notamment du contrôle neuro-vasculaire. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude d’approches pharmacologiques ciblées sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet du sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, sur le flux sanguin digital et montré son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud. Enfin, nous avons étudiés chez l’animal et chez l’homme l’iontophorèse de vasodilatateurs, une approche innovante d’administration locale de médicaments pour augmenter le flux sanguin cutané.The cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study generalized microvascular function in various diseases. Moreover, it is specifically affected in Raynaud’s phenomenon, characterized by transient ischemia in the digits in response to cold. Despite recent advances in methods exploring the cutaneous microcirculation, they still suffer from a lack of standardization. In the first part of this dissertation, we have reviewed the different techniques used to assess skin microvascular reactivity, and studied the reproducibility of reactivity tests. We then used these tests to assess cutaneous microvascular reactivity in Raynaud’s phenomenon, and showed abnormal neurovascular control of the microvasculature in these patients. The third part of this dissertation is dedicated to pharmacological studies targeting the cutaneous microcirculation in Raynaud’s phenomenon. We tested the effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on digital skin blood flow while cooling locally, and showed increase in cutaneous vascular conductance in patients with Raynaud’s phenomenon. Finally, we assessed in animals and in humans the effect of locally administered vasodilating drugs on the cutaneous microcirculation, by using iontophoresis. This innovative approach may be an interesting treatment in Raynaud’s phenomenon