Development of new-pallado-catalyzed direct arylation methodologies in the thiazole serie : application to the synthesis of serie d thiopeptide antibiotics cores

Face à l’apparition alarmante et continue de résistance massive des bactéries à l’arsenal actuel d’antibiotiques, la recherche de nouveaux agents antibactériens est actuellement un enjeu sociétal de tout premier ordre. Bien que connus depuis plus de 50 ans, les thiopeptides antibiotiques suscitent actuellement un très fort regain d’intérêt de la communauté scientifique internationale en raison de leurs propriétés antibactériennes remarquables, notamment contre les staphylococcus areus résistants à la méthiciline et les enterococci résistants à la vancomycine, impliquées dans de nombreuses infections qui engagent la vie des patients, et qui s’exercent de façon très intéressante selon deux modes d’action d’inhibition de la synthèse protéique originaux et encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Le travail développé s’inscrit dans ce programme international de valorisation pharmacologique qui repose pour une grande part sur le développement d’approches synthétiques rapides et modulables. Le projet a été centré en particulier sur la conception et la mise en oeuvre de nouveaux plans de synthèse des unités centrales di- ou trithiazolylpyridines, appelées coeurs hétérocycliques, communs à de nombreux thiopeptides de la série d et qui représentent les principaux défis synthétiques. Dans le cadre d’un programme de recherche du laboratoire ciblé sur l’étude de nouvelles méthodes de fonctionnalisation directe d’aromatiques et d’hétérocyclique, un premier travail méthodologique d’étude de la fonctionnalisation directe dans deux séries structurellement représentatives, thiazole-4-carboxylate et 2-cétothiazole, a été réalisé. Ainsi, une nouvelle méthodologie originale d’hétéroarylation directe pallado-catalysée régioselective du thiazole-4-carboxylate de tert-butyle avec une large gamme d’halogéno(hétéro)aromatiques a été développée avec succès. Une seconde méthodologie originale d’hétéroarylation directe de 4-bromo-2-cétothiazoles selon une séquence réactionnelle de boroylation pallado-catalysée suivie d’un couplage de Suzuki-Miyaura (BSC) a également été développée. Un second travail a porté sur l’exploitation des deux méthodologies de fonctionnalisation directe en série thiazolique développées et associées à la méthodologie de construction thiazolique de Hantzsch pour proposer et mettre en oeuvre un nouveau plan de synthèse expéditif et général d’accès aux coeurs hétérocycliques communs à une grande majorité des thiopeptides de la série d basé sur la fonctionnalisation séquencée d’un précurseur pyridinique aisément accessible. En particulier, la stratégie envisagée a permis, à partir des esters 5-bromopicolinates, la préparation tout d’abord d’un analogue thiazolique du coeur hétérocyclique des sulfomycines puis celle des coeurs hétérocycliques des micrococcines et des amithiamicynes.Facing the alarmist and constant emergence of novel resistances of bacteria to the current arsenal of antibiotics, the research of novel antibacterial agents is of main importance in our modern society. Though being well-known since 50 years, the thiopeptide family display a high renewed of interest due to their high antibacterial properties against the Gram-positive bacteria, including the multi-drugs resistant staphylococcus areus strains (MRSA) and vancomycinresistant enterococci (VRE), through interestingly two original modes of action of the inhibition of the protein synthesis, yet unexploited by human therapeutics. The present work takes part of the current active international research program of pharmalogical valorisation of thiopeptides as novel human antibacterial therapeutics and one of the major points is the development of innovative and versatile synthetic approaches. Toward this direction, the project is mainly based upon the design of original synthetic strategy to the most synthetically challenging di- or trithiazolypyridines heterocyle cores of thiopeptide of serie d. In the course of a current research program on the development of metallo-catalyzed direct C-H(X) functionnalization in heteroaromatics series, the first part of this work had been focused on the setting of two innovative direct C-H(X) functionnalization methodologies in two structurally representative scaffolds, thiazole-4-carboxylate and 2- ketothiazoles. Thus, the direct regioselective C-H heteroarylation of thiazole-4-carboxylate as well as the direct C-Br heteroarylation of 4-bromo-2-ketothiazole through a boroylation Suzuki coupling sequence (BSC) have been examined. The last part of the work has been focused on the use of both novel direct C-H(Br) functionalization methodologies in thiazole series combined with the Hantzsch thiazole synthesis to propose a novel general and versatile synthetic approach toward the common heterocyclic cores of several thiopeptides of serie d through a pyridine modulation strategy from a ready available pyridine precursor. In particular, the novel developed strategy has been sucessfully applied to the preparation of the sulfomycinamate thio-analog as well as the heterocyclic cores of micrococcins and amithiamycins