Evaluation and validation of prognostic and predictive markers of breast cancer

L’identification de marqueurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein est un facteur important pour une meilleure compréhension du processus évolutif et le développement de thérapies ciblées. Les récepteurs des oestrogènes (RE) représentent ainsi à la fois un marqueur pronostique mais aussi prédictif du traitement par le tamoxifène ou les anti-aromatases. Cependant, un certain nombre de patientes vont évoluer en dépit de traitements anti-hormonaux adaptés. L’objectif de notre travail, a été d’évaluer la méthode de mesure des RE, l’apport des protéases dans la distinction de profils tumoraux pronostiques et prédictifs. Nous avons démontré l’influence du mode de mesure des RE et en particulier de l’expression quantitative sur l’interprétation pronostique et sur une meilleure détermination du bénéfice du traitement en fonction du niveau d’expression des RE. Nous avons montré l’intérêt de l’évaluation des protéases tissulaires uPA, PAI-I et cathépsine-D, pour caractériser l’hétérogénéité des tumeurs en complément des RE. Particulièrement, chez les patientes RE+, des taux élevés de cathépsine-D et de PAI-1 étaient un indicateur de mauvais pronostic. Nous avons développé un nomogramme combinant RE et le statut ganglionnaire à 3 types de protéases : PAI-1, cathépsine-D et la thymidine kinase, pour déterminer la probabilité de survie à 2 et 5 ans. De plus, ces protéases évaluées dans les tumeurs infectées par l’Epstein-Barr virus (EBV), témoignaient de tumeurs biologiquement agressives avec des taux plus élevés de thymidine kinase. Notre travail a contribué à améliorer l’identification de profils des tumeurs en fonction des RE et des protéases et de caractériser les tumeurs viro-induites.The identification of prognostic and predictive markers is important for a better understanding of the evolutionary process and the development of targeted therapies. Thus estrogen receptors (ER) represent both an important prognostic marker but also predictive of therapies using tamoxifen or aromatase inhibitors. However, a number of patients will evolve despite hormonotherapy. The objective of our work was to evaluate the method for measuring ER, the contribution of proteases in the distinction of prognostic and predictive tumor profiles. In our work, we demonstrated the influence of the mode of measure of ER and in particular its quantitative expression on the prognostic interpretation and a better determination of benefit of treatment depending on the level of expression of ER. We show the interest of the evaluation of tissue proteases uPA, PAI-I and cathepsin-D, to characterize the heterogeneity of tumors in addition to ER. Specifically, in ER + patients, high levels of cathepsin-D and PAI-1 are an indicator of poor prognosis. We developed a nomogram combining ER and nodal status, to 3 types of proteases: PAI-1, cathepsin-D and thymidine kinase, to determine the probability of survival at 2 and 5 years. In addition, these proteases are evaluated in tumors infected with the Epstein-Barr virus (EBV) and shows high rates of thymidine kinase in EBV + BC, reflecting biologically aggressive tumors. Our work has helped to improve the identification of profiles of tumors according to ER and proteases and characterize virus-associated tumors